La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia maligna más frecuente en la edad pediátrica, lo cual constituye aproximadamente el 25% de todos los cánceres infantiles y el 75% de las leucemias en este grupo etario.¹ En México, la incidencia anual estimada es de 47.7 casos por millón de niños menores de 15 años, cifra que supera el promedio mundial y se ubica entre las más altas de América Latina.²

Los avances en los protocolos de quimioterapia intensiva multi-agente han permitido alcanzar tasas de supervivencia global superiores al 85% en países de ingresos altos.^3,4 Sin embargo, estos regímenes terapéuticos complejos implican el uso secuencial y combinado de múltiples fármacos citotóxicos (vincristina, metotrexato, L-asparaginasa, antraciclinas y corticosteroides), cuyo estrecho índice terapéutico y toxicidad órgano-específica generan reacciones adversas a medicamentos (RAM), lo cual puede comprometer significativamente la adherencia al tratamiento, la calidad de vida del paciente y, en casos extremos, la supervivencia.^5,6

Las RAM representan un desafío crítico en oncología pediátrica porque la fisiología infantil, caracterizada por un desarrollo enzimático inmaduro, variaciones en la distribución de fármacos relacionadas con la superficie corporal y diferencias farmacocinéticas significativas respecto a adultos predisponen a los niños a un riesgo incrementado de toxicidad medicamentosa.⁷ Además, las poblaciones pediátricas han sido históricamente subrepresentadas en ensayos clínicos, lo que limita el conocimiento preciso sobre el perfil de seguridad específico de los agentes quimioterapéuticos en este grupo etario.⁸

Para México, la LLA pediátrica constituye un problema de salud pública relevante; sin embargo, la información disponible acerca del perfil de seguridad de los tratamientos oncológicos en población pediátrica nacional es escasa, fragmentada y dispersa en múltiples fuentes.⁹ Más aún, tras una búsqueda exhaustiva en las bases de datos de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), no fue posible identificar reportes sistemáticos de RAM para los medicamentos empleados específicamente en el tratamiento de LLA pediátrica, lo que evidencia una deficiencia crítica en el sistema de farmacovigilancia nacional.^10,11

La escasa consolidación del conocimiento sobre las RAM vinculadas al tratamiento de la LLA pediátrica en México representa un obstáculo significativo para la toma de decisiones clínicas basadas en evidencia y limita la implementación efectiva de estrategias de farmacovigilancia activa.¹²

La subnotificación sistemática de RAM impide la identificación temprana de señales de seguridad, la clasificación adecuada de los perfiles de toxicidad específicos de la población mexicana —que presenta características genéticas y ambientales particulares derivadas de su composición mestiza— y el desarrollo de intervenciones preventivas dirigidas.

Esta limitación no constituye únicamente una deficiencia administrativa en los sistemas de notificación, sino que también impide la comprensión integral de los determinantes clínicos y biológicos que modulan la aparición de RAM en esta población.

Adicionalmente, existen factores farmacogenéticos relevantes que podrían influir en la incidencia y severidad de las RAM en población mexicana. Los polimorfismos en genes como TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) y NUDT15 (nudix hidrolasa 15), que condicionan la toxicidad a tiopurinas como la 6-mercaptopurina, muestran frecuencias alélicas variables según el origen étnico.^13,14 La población mestiza mexicana presenta una composición genética particular que combina ancestría amerindia, europea y, en menor medida, africana, lo que podría resultar en perfiles farmacogenéticos distintos a los reportados en poblaciones caucásicas o asiáticas.¹⁵

Esta revisión sistemática se realizó con el objetivo de analizar la evidencia disponible sobre las RAM asociadas a los medicamentos quimioterapéuticos empleados en el tratamiento de la LLA en niños mexicanos. Específicamente para:

1. Identificar las RAM más frecuentes y graves por medicamento (L-asparaginasa, metotrexato, vincristina, antraciclinas y corticosteroides);
2. Analizar la variabilidad en la incidencia y presentación de RAM según el protocolo de tratamiento y la región geográfica; y
3. Discutir las limitaciones metodológicas y los vacíos en los reportes y la notificación de RAM en la población pediátrica mexicana.

La pregunta de investigación planteada para este trabajo fue: ¿Cuál es la calidad y consistencia de la evidencia disponible sobre RAM en pacientes pediátricos mexicanos con LLA entre 2010 y 2024?

Todo ello con el fin de generar pautas para el fortalecimiento del sistema de farmacovigilancia nacional y la optimización de la seguridad del paciente oncológico pediátrico.

Diseño del estudio

Este estudio se diseñó como una revisión sistemática siguiendo rigurosamente las directrices metodológicas establecidas en la declaración PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).^16,17 Este enfoque metodológico se seleccionó por su idoneidad para mapear la evidencia existente en un área donde se anticipaba heterogeneidad metodológica significativa y escasez de estudios comparativos directos.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas exhaustivas y sistemáticas en múltiples bases de datos científicas durante el período comprendido entre enero y abril de 2024.

Las bases de datos internacionales consultadas incluyeron: PubMed/MEDLINE (National Library of Medicine), Scopus (Elsevier), Cochrane Library (Cochrane Collaboration), Web of Science y Embase.

Adicionalmente, se consultaron bases de datos regionales especializadas: SciELO (Scientific Electronic Library Online) y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), debido a su relevancia para la captura de literatura científica producida en México y América Latina.

También se realizó una búsqueda en las bases de datos de farmacovigilancia y reportes regulatorios internacionales y nacionales, incluidas: VigiBase (base de datos global de la Organización Mundial de la Salud), EMA (European Medicines Agency), FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos y COFEPRIS (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios) de México.

Para la estrategia de búsqueda se emplearon los términos MeSH (Medical Subject Headings) y DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud) controlados, combinados mediante operadores booleanos. Los términos principales incluyeron: 'Leukemia, Lymphoblastic, Acute' OR 'Acute Lymphoblastic Leukemia' OR 'ALL' AND 'pediatric' OR 'child' OR 'children' OR 'adolescent' AND 'Mexico' OR 'Mexican' AND 'adverse drug reaction' OR 'adverse event' OR 'drug toxicity' OR 'pharmacovigilance' AND 'chemotherapy' OR 'antineoplastic agents' OR términos específicos de medicamentos: 'L-asparaginase', 'methotrexate', 'vincristine', 'anthracyclines', 'corticosteroids', 'dexamethasone', 'prednisone'.

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusión se definieron a priori siguiendo el marco PICOS (Population, Intervention, Comparison, Outcomes, Study design):

• Población. Pacientes pediátricos (0-18 años) de nacionalidad mexicana o atendidos en instituciones de salud mexicanas, con diagnóstico confirmado de LLA.
• Intervención. Tratamiento oncológico específico para LLA que incluyera al menos uno de los siguientes agentes: L-asparaginasa, metotrexato, vincristina, antraciclinas o corticosteroides.
• Desenlaces. Documentación explícita de RAM, incluyendo tipo, frecuencia, severidad e idealmente causalidad.
• Diseños de estudio. Ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales (cohortes prospectivas o retrospectivas, casos y controles), series de casos (≥5 pacientes) y reportes de farmacovigilancia.

Los estudios incluidos, tanto en español como en inglés, abarcan el período entre 2010 y 2024 (con extensión a 2000-2024 para la búsqueda de datos en COFEPRIS a fin de poder tener mayor claridad en la notificación a la autoridad nacional).

Los criterios de exclusión empleados fueron:

• Estudios en población adulta (>18 años)
• Estudios realizados exclusivamente fuera de México sin subgrupos identificables de pacientes mexicanos
• Estudios que no documentaran RAM de forma específica
• Revisiones narrativas sin datos originales, editoriales y cartas al editor que no contenían datos cuantificables
• Estudios en idiomas diferentes al español o inglés

Selección de estudios

El proceso de selección se realizó en cuatro fases siguiendo el diagrama de flujo PRISMA 2020.

En la fase de identificación, se compilaron todos los registros recuperados de las bases de datos consultadas. Posteriormente, se eliminaron los duplicados mediante el uso de software de gestión bibliográfica (EndNote X9), combinado con revisión manual.

En la fase de tamizado, cuatro revisores independientes (EGSG, FRP, BJLG, VJHA) evaluaron títulos y resúmenes de forma ciega, aplicando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o intervención de un quinto revisor (JAML) cuando fue necesario. Los estudios que superaron el tamizado inicial pasaron a la fase de elegibilidad, donde se recuperaron los textos completos para evaluación detallada. Finalmente, los estudios que cumplieron todos los criterios fueron incluidos en la síntesis cualitativa.

Extracción de datos

Se diseñó un formulario estandarizado de extracción de datos que incluyó los siguientes campos:

• Autor(es) principal(es)
• Año de publicación
• Tamaño muestral y características demográficas de la población (edad, sexo, distribución regional)
• Protocolo de tratamiento utilizado (nombre del protocolo, fase del tratamiento)
• Fármaco(s) específico(s) asociado(s) a la RAM
• Descripción detallada de la RAM (tipo, sistema orgánico afectado)
• Frecuencia o incidencia de la RAM (número absoluto y porcentaje)
• Severidad de la RAM (clasificación en leve, moderada o grave según criterios del estudio)
• Imputabilidad o causalidad (utilizando algoritmos establecidos como Naranjo, OMS/Uppsala o criterios del investigador)
• Limitaciones metodológicas identificadas por los autores

Evaluación de la calidad metodológica

La calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los estudios observacionales incluidos se evaluaron utilizando la herramienta STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).^18,19

Se evaluaron dominios clave incluidos:

• Claridad en la definición de objetivos
• Adecuación del diseño al objetivo planteado
• Descripción detallada de la población y los criterios de selección
• Definición operativa clara de las variables RAM
• Métodos de medición y detección de RAM
• Manejo de datos faltantes y pérdidas de seguimiento
• Análisis estadístico apropiado
• Discusión de limitaciones

Evaluación de causalidad

Para complementar los análisis de causalidad reportados en los estudios originales y debido a la naturaleza observacional de gran parte de la evidencia, se aplicaron los criterios epidemiológicos de Bradford Hill^20,21 a las asociaciones medicamento-RAM identificadas. La fuerza de la asociación, consistencia entre estudios, especificidad, temporalidad, gradiente dosis-respuesta, plausibilidad biológica, coherencia con conocimiento existente, evidencia experimental y analogía permitieron realizar una evaluación estructurada y cualitativa de la probabilidad de relación causal, particularmente útil en contextos con limitaciones en datos cuantitativos.

Selección de estudios

El proceso de búsqueda y selección de estudios se resume en el diagrama de flujo PRISMA (Figura 1).

En la fase de identificación se recuperó un total de 102 registros de las bases de datos consultadas (PubMed n=45, Scopus n=28, Cochrane n=8, SciELO n=12, LILACS n=9). Tras la eliminación de 14 registros duplicados mediante gestión bibliográfica automatizada y revisión manual, se obtuvieron 88 registros únicos que fueron sometidos a evaluación.

Durante la fase de tamizado, donde la elección se basó en el título y el resumen, 60 estudios fueron excluidos porque no cumplían con los criterios de inclusión, ya que eran de población no mexicana (n=32), carecían de datos completos y explícitos sobre las RAM (n=18), eran cartas al editor o editoriales (n=6), editoriales y cartas al editor), estaban en un idioma diferente al español o inglés (n=3) o eran estudios en población adulta (n=1). Por lo tanto, quedaron 28 artículos en texto completo para la fase de elegibilidad.

Tras la evaluación de los textos completos, se excluyeron 20 estudios adicionales porque no cumplían con criterios de población (por ejemplo, sin subgrupos identificables, n=12), no documentaban las RAM de forma específica o cuantificable (n=6), y contenían datos duplicados (reportes secundarios de los mismos pacientes (n=2). Finalmente, sólo ocho estudios cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en la revisión sistemática.

Características de los estudios incluidos

Los estudios incluidos fueron publicados en el intervalo entre 2015 y 2024, con una mediana de año de publicación de 2018.

En cuanto al diseño metodológico, cinco de los estudios son cohortes retrospectivas, dos son estudios prospectivos observacionales y un análisis de base de datos institucional.

El tamaño de la muestra total agregado fue de 1,247 pacientes pediátricos con LLA tratados en instituciones mexicanas, con una mediana de 156 pacientes por estudio (rango: 68-342).

Seis de los estudios considerados para esta revisión fueron realizados en instituciones de la Ciudad de México, incluidos el Hospital Infantil de México Federico Gómez, Instituto Nacional de Pediatría y hospitales del sector salud (75%). Los otros fueron estudios multicéntricos. Los estudios incluyeron a pacientes menores de edad (menores de 18 años), con una mediana de edad al momento del diagnóstico entre 5-7 años. La distribución por sexo reveló un predominio masculino (55-60%), dato que coincide con la epidemiología conocida de LLA.

Los protocolos de tratamiento farmacológico para LLA más frecuentemente reportados fueron variantes del protocolo BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) utilizadas en cinco de los estudios, seguido del protocolo St. Jude Total modificado y el protocolo del Children's Oncology Group (COG) en un estudio.

Las fases de tratamiento documentadas incluyeron inducción a la remisión, consolidación, intensificación y mantenimiento, con la mayoría de RAM reportadas durante las fases de inducción e intensificación.

Los datos de los artículos incluidos se desglosan en la matriz de extracción (Tabla 1)

Reacciones adversas a medicamentos identificadas

La síntesis de los datos extraídos reveló un perfil que coincide con las RAM asociadas al tratamiento de LLA pediátrica en población mexicana. Los datos que se reportan corresponden a

una media aritmética simple de los ocho estudios, que plasma una síntesis cualitativa con estimación agregada.

Las RAM más frecuentemente reportadas fueron:

1. Neutropenia febril. Es la más prevalente, reportada en siete de los ocho estudios; incidencia agregada del 68% (IC 95%: 61-75%). La severidad fue clasificada como moderada a grave en el 92% de los casos porque requería hospitalización y tratamiento subsecuente con antibióticos de amplio espectro. La neutropenia febril se asoció principalmente con la fase de inducción y con el uso de antraciclinas, aunque prácticamente todos los agentes quimioterapéuticos contribuyeron a la mielosupresión.
2. Hepatotoxicidad. Fue documentada en seis de los estudios con una incidencia del 48% (IC 95%: 39-57%). Principalmente, se manifestó como una elevación de transaminasas (ALT/AST) y en los casos más severos como hiperbilirrubinemia. La severidad se clasificó como moderada a grave en el 65% de los casos. La hepatotoxicidad mostró una asociación particularmente con la L-asparaginasa (en las formulaciones con enzima derivada de E. coli) y metotrexato en altas dosis, aunque también se reportó con 6-mercaptopurina durante el mantenimiento.
3. Mucositis. Se reportó en cinco de los estudios con una incidencia del 33% (IC 95%: 26-41%), y fue clasificada como severidad moderada en la mayoría de los casos. Se asoció con el tratamiento con metotrexato y ciclos de intensificación con múltiples agentes. La mucositis severa (grados 3-4) representó aproximadamente el 15% de todos los casos.
4. Náuseas y vómito. Reportadas en cuatro de los estudios con una incidencia del 29% (IC 95%: 21-38%), generalmente de severidad leve a moderada. Asociada con múltiples agentes, particularmente durante la administración de metotrexato y antraciclinas.
5. Neurotoxicidad. Documentada en tres de los estudios con una incidencia del 8% (IC 95%: 4-14%). Se manifestó como neuropatía periférica inducida por vincristina (VIPN), caracterizada por parestesias, debilidad distal, dolor neuropático y en los casos severos, íleo paralítico o disfunción autonómica. La mayoría de los casos fue de severidad moderada, aunque se reportaron casos graves que requirieron reducción de dosis o suspensión temporal de vincristina.
6. Otras RAM reportadas con menor frecuencia fueron: las reacciones alérgicas a L-asparaginasa (12%), los eventos trombóticos (6%), pancreatitis (4%) y cardiotoxicidad subclínica detectada por ecocardiografía (3%).

RAM específicas por medicamento

El análisis por agente quimioterapéutico reveló los siguientes perfiles de toxicidad:

• L-asparaginasa. Las principales RAM fueron reacciones de hipersensibilidad (desde erupción cutánea hasta anafilaxia, 25% de los pacientes expuestos), hepatotoxicidad (20-30%), pancreatitis aguda (2-4%), y eventos trombóticos tanto arteriales como venosos (3-6%). La comparación entre formulaciones mostró que la PEG-asparaginasa presentó menor incidencia de reacciones alérgicas, pero similar hepatotoxicidad, en comparación con la asparaginasa de E. coli nativa.
• Vincristina. La neurotoxicidad periférica fue la RAM característica, presente en aproximadamente 8-12% de los pacientes según diferentes estudios. Otros efectos incluyeron estreñimiento severo (15%), retención urinaria (2%) e íleo paralítico (1%). La neurotoxicidad estaba relacionada con dosis acumuladas y frecuentemente en pacientes mayores de 10 años.
• Metotrexato. En dosis altas (≥1 g/m²), las RAM identificadas fueron mucositis (30-40%), hepatotoxicidad transitoria (25-35%), nefrotoxicidad con elevación de creatinina (10-15%) y síndrome neurotóxico al igual que evento cerebrovascular (0.5%). La toxicidad se relacionó con niveles séricos sostenidos y con retraso en la eliminación del fármaco.
• Antraciclinas (principalmente doxorrubicina y daunorrubicina). Además de contribuir significativamente a la mielosupresión y a la neutropenia febril, se documentó cardiotoxicidad en 3% de pacientes mediante ecocardiografía (disminución de la fracción de eyección), mucositis severa (15%) y alopecia universal (prácticamente 100%).
• Corticosteroides (dexametasona y prednisona). Las RAM más frecuentes fueron hiperglucemia (22%), cambios de comportamiento y alteraciones psiquiátricas (18%), hipertensión arterial (12%) y osteonecrosis aséptica, particularmente en la cabeza femoral, en adolescentes (2-4%). La dexametasona mostró mayor frecuencia de efectos adversos neuropsiquiátricos y óseos, en comparación con la prednisona.

Evaluación de causalidad con criterios de Bradford Hill

La aplicación sistemática de los criterios de Bradford Hill a las principales asociaciones medicamento-RAM identificadas reveló niveles variables de evidencia causal. Para neutropenia febril se identificó evidencia fuerte en todos los criterios evaluados:

• Fuerza de asociación alta (incidencia >60%)
• Consistencia entre múltiples estudios nacionales e internacionales
• Temporalidad clara (aparición durante inducción e intensificación)
• Gradiente dosis-respuesta evidente
• Plausibilidad biológica bien establecida (supresión medular por citotóxicos)
• Coherencia con farmacodinámica conocida
• Evidencia experimental (reversión con factores estimulantes de colonias)
• Analogía con otros agentes mielosupresores

En cuanto a la hepatotoxicidad asociada al tratamiento con L-asparaginasa, los criterios demuestran que existe una fuerza de asociación media-alta, lo cual coincide con datos internacionales, con especificidad moderada (ya que también está relacionada con otros fármacos antineoplásicos), con temporalidad corta (de días a semanas posteriores a la administración), plausibilidad biológica clara (mecanismo proteico-hepático), con evidencia experimental de que mejora al cambiar el tratamiento a la enzima derivada de Erwinia chrysanthemi.

Por otra parte, la neurotoxicidad asociada a vincristina mostró tener especificidad alta (lo que es característico de los alcaloides de la vinca), temporalidad consistente (atribuible a dosis acumuladas), plausibilidad biológica sólida (daño neuroaxonal por inhibición de microtúbulos) y reversión parcial al reducir la dosis. Sin embargo, la fuerza de asociación fue moderada-baja en el contexto mexicano (8% vs. 10-12% global), un dato que permite sugerir que existe posible subnotificación.

Es importante precisar que se empleó el criterio de Bradford Hill para dar un enfoque de salud pública a fin de fortalecer la evidencia de asociaciones poblacionales detectadas, y no como sustituto de la imputabilidad clínica individual realizada en la fase de extracción de datos.

Heterogeneidad metodológica y calidad de los estudios

La evaluación mediante criterios STROBE reveló heterogeneidad metodológica considerable.

Tres de los ocho estudios revisados (37.5%) definen las RAM mediante los criterios estandarizados internacionales como Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); mientras que los cinco estudios restantes utilizaron definiciones ad hoc o por criterios clínicos institucionales, lo que limita la comparabilidad directa de las frecuencias reportadas.

La evaluación de causalidad fue inconsistente, ya que dos estudios utilizaron el algoritmo de Naranjo, un estudio empleó los criterios de la OMS/Uppsala, tres realizaron una evaluación por criterio clínico del investigador y, finalmente, dos no especificaron método de imputabilidad.

Los estudios evaluados no reportan información sobre medicamentos o fabricantes (datos como los lotes específicos empleados en los tratamientos o los datos de procedencia del medicamento), lo que limita el análisis de variabilidad relacionada con productos empleados en el tratamiento.

Las limitaciones más frecuentemente identificadas en los estudios incluyeron:

• El diseño retrospectivo con riesgo de sesgo de información (5/8 estudios).
• El tamaño muestral (es reducido) lo cual limita el poder estadístico (4/8 estudios).
• La ausencia de grupo control (7/8 estudios).
• El seguimiento limitado, que impide la detección de toxicidades tardías (6/8 estudios).
• La subrepresentación de variables demográficas relevantes como etnicidad o factores genéticos (8/8 estudios).

Principales hallazgos

Esta revisión sistemática identificó un patrón consistente de RAM asociadas al tratamiento de LLA pediátrica en población mexicana, dominado por toxicidades hematológicas gastrointestinales (mucositis 33%) y hepatotoxicidad (48%). Estos hallazgos coinciden generalmente con series internacionales publicadas^30,31, aunque se identificaron diferencias potencialmente significativas que merecen discusión crítica.

Comparación con evidencia internacional

Los estudios de cohortes prospectivas en países de ingresos altos reportan incidencias de neutropenia febril durante la terapia de inducción que oscilan entre 55-75%, lo cual es similar a nuestra estimación agregada del 68%.³² Sin embargo, la hepatotoxicidad severa (grados 3-4) asociada a L-asparaginasa se reporta en 15-25% en series europeas y norteamericanas³³, mientras que, en los estudios mexicanos analizados, la incidencia global de hepatotoxicidad (incluidos todos los grados) fue de 48%, lo cual sugiere un posible sobrediagnóstico de casos leves o diferencias en las definiciones operativas utilizadas.

La discrepancia más notable se observó en la neurotoxicidad inducida por vincristina. Si bien los estudios multicéntricos internacionales reportan incidencias de neuropatía periférica de 10-12% (sólo grados ≥2)^34,35, la incidencia agregada en estudios mexicanos fue de solamente 8%. Esta diferencia podría explicarse por tres factores no mutuamente excluyentes:

1. Subnotificación real debido a que la neuropatía periférica puede ser subclínica o pasar inadvertida en ausencia de evaluación neurológica sistemática.
2. Diferencias en las herramientas de evaluación utilizadas, ya que ninguno de los estudios mexicanos reportó el uso de escalas validadas de neuropatía pediátrica como la Pediatric-modified Total Neuropathy Score (pTNS).
3. Posibles diferencias farmacogenéticas en la población mestiza mexicana, que podrían conferir menor susceptibilidad, aunque no existe evidencia directa que apoye esta hipótesis.

Relevancia de factores farmacogenéticos

Un hallazgo crítico de esta revisión es la ausencia total de estudios farmacogenéticos en la población pediátrica mexicana con LLA, a pesar de existir evidencia robusta sobre la relevancia clínica de polimorfismos genéticos en la toxicidad a quimioterapia.

Los polimorfismos en TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) y NUDT15 (nudix hidrolasa 15) son determinantes bien establecidos de mielosupresión severa inducida por tiopurinas (6-mercaptopurina y 6-tioguanina).^36,37

Los estudios en poblaciones latinoamericanas han demostrado que las frecuencias alélicas de variantes de TPMT y NUDT15 difieren significativamente de las reportadas en poblaciones caucásicas o asiáticas, lo cual repercute directamente en las guías de dosificación.³⁰ Por ejemplo, el alelo NUDT15*3 (c.415C>T), de alta prevalencia en poblaciones de ascendencia asiática (frecuencia alélica 10-20%) y asociado con toxicidad hematológica severa, muestra frecuencia menor (2-8%) en población mestiza latinoamericana respecto a la asitática.³⁸

La población mexicana, por particular composición genética mestiza (amerindia, europea y africana en proporciones variables según región), requiere de la caracterización farmacogenética específica para optimizar la seguridad y eficacia del tratamiento.

Por ello, se recomienda la implementación de genotipificación pre-terapéutica de TPMT y NUDT15, establecida en las guías del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)¹⁷, ya que con ello se podrían prevenir datos elevados de toxicidad mediante ajustes de dosis individualizada. Sin embargo, en México esta práctica no está estandarizada ni cubierta por los sistemas de salud, por ello representa una oportunidad perdida de medicina de precisión en oncología pediátrica.

Subnotificación y calidad del sistema de farmacovigilancia

Uno de los hallazgos más relevantes de esta revisión es la evidencia indirecta, pero convincente, de subnotificación significativa de RAM en el contexto mexicano.

La ausencia de reportes en las bases de datos de la agencia regulatoria nacional, específicamente los relacionados con los medicamentos empleados en la quimioterapia pediátrica para LLA, contrasta marcadamente con la alta carga de morbilidad relacionada con RAM documentada en los estudios clínicos analizados. Ello refleja las deficiencias del sistema de farmacovigilancia pasiva en México, caracterizado por:

• baja cultura de reporte entre profesionales de salud,
• ausencia de sistemas de detección activa en la mayoría de las instituciones pediátricas,
• falta de capacitación específica en reconocimiento y reporte de RAM en población pediátrica y
• barreras administrativas y de tiempo para completar los reportes.

La farmacovigilancia pediátrica enfrenta desafíos particulares. Los niños, especialmente los menores de 5 años, no pueden reportar síntomas subjetivos de forma confiable, la interpretación de signos clínicos puede ser compleja en pacientes críticamente enfermos, y existe el riesgo de atribuir incorrectamente síntomas a la enfermedad de base en lugar de a la toxicidad medicamentosa.³⁹

Dichos factores subrayan la necesidad de implementar sistemas de farmacovigilancia activa en las unidades de oncología pediátrica del sistema de salud, y llevar a cabo evaluaciones sistemáticas y prospectivas de toxicidad mediante el uso de escalas validadas.

Repercusiones clínicas

Los hallazgos de esta revisión tienen múltiples repercusiones para la práctica clínica.

Primero, la alta incidencia de neutropenia febril (68%), que subraya la necesidad de adherencia estricta a protocolos de soporte con factores estimulantes de colonias (G-CSF) y educación a padres acerca de signos de alarma para búsqueda temprana de atención médica.

Segundo, la frecuencia significativa de hepatotoxicidad (48%) requiere monitoreo bioquímico hepático sistemático, particularmente durante ciclos con L-asparaginasa y metotrexato.

Tercero, es necesario investigar otros factores como la dieta, prevalencia de obesidad/hígado graso o variantes genéticas específicas de cada región. Ya que al no considerarlos los patrones de RAM pueden parecer «heterogéneos» cuando en realidad reflejan diferencias biológicas y epidemiológicas subyacentes. Integrarlos permite avanzar hacia la implementación de un tratamiento más seguro y personalizado.

Por último, aunque los datos reportados de neurotoxicidad son bajos (sólo el 8%), es probable que represente una subestimación de las RAM, por lo que sería pertinente una evaluación neurológica proactiva con el uso de herramientas estandarizadas.

La heterogeneidad en los protocolos de tratamiento y en los criterios de definición de RAM en los estudios analizados sugiere la necesidad de una estandarización nacional.

El desarrollo de guías clínicas mexicanas de tratamiento de LLA pediátrica que incorporen definiciones homogéneas de RAM (preferentemente basadas en CTCAE), algoritmos de evaluación de causalidad estandarizados, además de protocolos de monitoreo y manejo de toxicidades podrían mejorar significativamente la comparabilidad de datos y la calidad de atención.

Limitaciones de la revisión

Esta revisión tiene varias limitaciones que deben reconocerse

• El número reducido de estudios incluidos (n=8) que limita la precisión de las estimaciones de incidencia y la capacidad de realizar análisis de subgrupos.
• La marcada heterogeneidad metodológica que impide realizar un metanálisis cuantitativo, lo cual limita las conclusiones a una síntesis cualitativa, así como la predominancia de estudios retrospectivos que introduce un riesgo de sesgo de la información y la selección.
• La concentración geográfica de estudios en la Ciudad de México, lo cual puede generar un «efecto centro» (hospitales de tercer nivel con más recursos) que podría estar ocultando incidencias aún más graves en hospitales estatales con menos infraestructura de soporte.
• La generalización del estudio también puede generar un sesgo para otras regiones del país con diferencias en la composición genética, acceso a la atención y recursos.
• No fue posible realizar análisis estratificados por protocolo de tratamiento específico, lo que hubiera permitido identificar esquemas con mejores perfiles de seguridad.

Es importante enfatizar la necesidad de contar con datos farmacogenéticos para explorar su contribución a la variabilidad en la toxicidad.

Además, es fundamental evaluar la toxicidad tardía como cardiotoxicidad sintomática, disfunción neurocognitiva o neoplasias secundarias, que hoy en día pueden estar subrepresentadas.

Direcciones futuras

Esta revisión identifica múltiples áreas prioritarias para investigación futuras. Se requieren estudios prospectivos multicéntricos con evaluación sistemática de RAM mediante instrumentos validados y con seguimiento a largo plazo. Asimismo, son necesarios los estudios farmacogenéticos para caracterizar las frecuencias de variantes de TPMT, NUDT15 y otros genes farmacogenéticamente relevantes en población mestiza mexicana^{29, 37, 40}

Igualmente, se deben realizar intervenciones para mejorar la farmacovigilancia activa en oncología pediátrica y considerar la necesidad de contar con estudios económicos (por ejemplo, Análisis de Impacto Presupuestario o Grupos Relacionados de Diagnóstico) para cuantificar el alcance de las RAM en términos de hospitalizaciones prolongadas, modificaciones de tratamiento y los costos para el sistema de salud.

Finalmente, es esencial explorar las necesidades de educación para los pacientes pediátricos y sus familias respecto a las RAM del tratamiento oncológico pediátrico.

En México, si bien existe la Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2016 y su modificación publicada en 2020 para regular la instalación y operación de la farmacovigilancia, su implementación efectiva en hospitales públicos y su efecto en la generación de evidencia científica publicada sobre reacciones adversas a medicamentos en leucemia linfoblástica aguda pediátrica continúan siendo heterogéneos y limitados. Esta situación podría contribuir a la variabilidad observada en la frecuencia, gravedad y métodos de evaluación de causalidad de las RAM reportadas en la literatura.