La psoriasis (PsO) es una enfermedad crónica e inflamatoria de la piel, que afecta al 2-3% de la población mundial. Compromete a todos los grupos etarios y a ambos sexos por igual, lo cual se traduce en una alta repercusión psicológica, social y económica en los pacientes. Presenta gran polimorfismo clínico y un grado de afectación individual muy variable; el 85% de los casos se manifiesta con placas eritematosas, descamativas, de bordes bien definidos en zonas extensoras.¹ Aunque de causa desconocida y compleja, se sabe que existe susceptibilidad genética, ocasionada, fundamentalmente, por alelos HLA clase 1 y sus polimorfismos, que se asocian a alteraciones en la respuesta inmune innata y/o adaptativa, sobre la que actúan diversos factores predisponentes tales como infecciones, estrés, traumas cutáneos e incluso algunos medicamentos, alcohol y tabaco. Ello deriva en respuesta inflamatoria aberrante cutánea y sistémica, que determina la aparición o deterioro de comorbilidades como enfermedades cardiovasculares (infarto cerebral o (infarto cerebral o miocárdico), síndrome metabólico (obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes), enfermedad renal crónica, enfermedades gastrointestinales, alteraciones psiquiátricas (depresión, ansiedad) y cáncer, que afectan tanto la calidad como las expectativas de vida de los pacientes.^2,3

Aproximadamente un tercio de los afectados desarrolla artritis psoriática (PsA) en forma previa o concomitante con las lesiones cutáneas, en especial en pacientes con más de 10 años de enfermedad. Se define como una espondiloartropatía caracterizada por oligo o poliartritis asimétrica, con compromiso de las uñas, uveítis, entesitis, espondilitis y/o dactilitis con ausencia de factor reumatoideo.⁴

Mucho se ha discutido sobre si ambas entidades son parte de una misma enfermedad ya que comparten mecanismos patogénicos comunes.⁵ Existe respuesta inflamatoria sistémica desregulada mediada principalmente por linfocitos T helpers (Th), células dendríticas y plasmocíticas dérmicas, las citoquinas (CQ) e interleuquinas (IL) que producen y la interacción de éstas sobre los queratinocitos (Qc) y células sinoviales. La activación de estas células genera la producción de CQ proinflamatorias (IL-1b e IL-6), péptidos antimicrobianos, quimioquinas (QQ) y TNF-a. Éste último activa las células dendríticas que liberan IL-12 que activa la cascada inflamatoria e IL-23, y finalmente se diferencian linfocitos T hacia fenotipo Th17. De esta manera, en las lesiones de piel y en las células de la membrana sinovial articular hay aumento de la expresión de IL-23, IL-12, TNF-a, IL-22 e IL-17, además de infiltración de linfocitos T CD8+, T CD4+ y mastocitos que secretan IL-17A. Ésta última es una de las isoformas más potentes de la IL-17 y actúa sinérgicamente con el TNF-a y la IL-6 y 8, lo cual amplifica la respuesta inflamatoria —al activar de todas las vías de señalización intracelular— y al final promueve la proliferación de los Qc, la secreción de más mediadores proinflamatorios y angiogénicos. Ello genera infiltrados inflamatorios mixtos en la piel y la membrana sinovial, produce erosiones óseas y formación de hueso perióstico, entesitis y sinovitis, que constituyen manifestaciones cutáneas y osteoarticulares de la psoriasis.^6-8

El uso de moléculas pequeñas, inhibidores JAK y agentes biológicos constituye un cambio de gran importancia en el manejo de la psoriasis y la artritis psoriática, ya que una terapia que apunte a mediadores específicos mejora la eficacia, y a la vez, disminuye los efectos adversos que pueden observarse al usarse terapias sistémicas. Por tanto, es fundamental conocer su acción desde un punto de vista fisiopatológico, y evaluar los efectos observados en ensayos clínicos controlados, específicamente los más recientes, tema de esta revisión.

Objetivo

Discutir lo señalado en la literatura acerca de los estudios más recientes en relación con uso de moléculas pequeñas y agentes biológicos (inhibidores de IL-17) en el tratamiento de la PsO y la PsA, principalmente en lo referido a su eficacia y seguridad.

Múltiples enfoques terapéuticos convencionales tópicos o sistémicos, solos o combinados, se han utilizado para el manejo de PsO y PsA según su severidad y extensión, con eficacia variable. El tratamiento tópico (TT) se indica como terapia única en la PsO vulgar leve (<10% de compromiso de la superficie corporal total, SCT) o como complemento a otros tratamientos en casos más severos, en los que también se requirieren corticoides sistémicos, derivados de vitamina D, retinoides sistémicos, inhibidores de la calcineurina, alquitranes, entre otros, junto con emolientes y queratolíticos.⁹

Aproximadamente entre el 20 y 30% de los pacientes psoriáticos requerirán fototerapia (FTP) o terapia sistémica no biológica (TS) debido a falta de respuesta a TT, compromiso del 10% o más de su SCT o lesiones en áreas de alto impacto que conllevan deterioro de su calidad de vida.^10,11 La FTP, tratamiento de primera línea en mujeres embarazadas, inhibe la proliferación de Qc y células de Langerhans epidérmicas, estimula la apoptosis de Qc, células dendríticas, natural killers, linfocitos T y desvía la diferenciación de linfocitos T de Th1 y Th17 hacia fenotipo Th2, con la consecuente modulación de la expresión CQ proinflamatorias a antinflamatorias.^12,13

Los fármacos considerados en la TS no biológica —como metotrexato, ciclosporina o acitretin— han sido ampliamente utilizados en pacientes con enfermedad moderada a severa debido a su menor costo y a su eficacia, aunque no están exentos de efectos adversos y toxicidad sistémica a largo plazo. En general, actúan como antiproliferativos, inmunosupresores y antinflamatorios.¹⁴ En PsA, las guías clínicas sugieren en general el uso de AINES con o sin inyección de corticoides, como enfrentamiento de primera línea para aliviar los signos y síntomas de compromiso musculoesquelético. Se agrega TS convencional si los antinflamatorios son inefectivos o si hay factores de pronóstico adverso agregados, como manifestaciones extrarticulares o la afectación de cinco o más articulaciones.

La terapia con biológicos se recomienda si no hay éxito con los sistémicos, o bien si la PsA se presenta con gran compromiso axial o entesitis severa.¹⁵ En las últimas décadas, con los avances en genética molecular, inmunología y la fisiopatología de la PsO y PsA, ha tomado fuerza la investigación de terapias avanzadas basadas en la patogenia, cuyo objetivo principal es la interrupción de las vías de la inflamación involucradas en ella. Los fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD) destacan como agentes biológicos o moléculas pequeñas. Estas moléculas difieren en su mecanismo de acción, eficacia y seguridad, por lo que se indican en caso de enfermedad moderada a severa resistente a la terapia habitual.¹⁶

Moléculas pequeñas

Las moléculas pequeñas (MP) son inhibidores sintéticos de bajo peso molecular (< 1kDa) que han surgido como alternativas terapéuticas válidas para el manejo de enfermedades inflamatorias como la PsO, PsA, artritis reumatoide (AR) y la colitis ulcerosa,en pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento convencional o incluso con los nuevos biológicos. Tienen la ventaja de ser administrados en forma oral o tópica y de ser menos costosos que los biológicos sin los eventos adversos (EA) inmunogénicos de los anticuerpos monoclonales (ACmc). Bloquean enzimas clave en las vías de señalización intracelular involucradas en la síntesis de CQ e IL proinflamatorias fundamentales en la patogenia de la PsO y PsA, e incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de la quinasa JAK, agonistas de receptor de dsfingosina-1-fosfato (S1P) o ésteres del ácido fumárico.¹⁷

Inhibidores de fosfodiesterasa-4

Primera MP nueva aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la PsO y la PsA desde 2014.¹⁸ Inhibe la PDE-4 intracelularmente, con lo que evita la hidrolisis de AMPc a AMP y aumenta sus niveles en el citoplasma de células del sistema inmune (monocitos, linfocitos T y células dendríticas) y no inmunes (Qc, fibroblastos, células del endotelio vascular y la membrana sinovial); activa la transcripción de CQ antinflamatorias y reduce la expresión de genes que codifican mediadores proinflamatorios.¹⁹

Su utilidad en PsO se ha evaluado en estudios clínicos (EC) desde 2008, ya que reduce la hiperqueratosis y el espesor de la placa. Se compararon distintos regímenes de administración en estudios fase II (FII) y III (FIII) multicéntricos ESTEEM-1 y ESTEEM-2 en pacientes con enfermedad moderada a severa y tratamiento previo con FTP o TS, pero vírgenes a biológicos, y la evaluación versus placebo demostró que la dosis de 20-30 mg dos veces al día (BID) vía oral (VO) lograba disminuir PASI75 en más del 40% de los pacientes a la semana 16 de seguimiento, con la consiguiente mejoría del índice de calidad de vida (DLQI) en forma segura y eficaz, y que el beneficio se mantenía hasta después de 3 años.^20-23 También hubo disminución en los síntomas cutáneos, las lesiones palmo-plantares, en cuero cabelludo y el compromiso de uñas ya desde la segunda semana de tratamiento, con pocos EA, en general leves (cefalea, nasofaringitis, diarrea y náuseas) sin necesidad de monitoreo con exámenes de laboratorio.^24-26

Los estudios clínicos de eficacia y efectividad del APM para tratar PsA (protocolos PALACE 1,2,3 y 4 y ACTIVE) han evaluado la utilidad de APM para lograr mejoría de los criterios del ACR Colegio Americano de Reumatología (ACR, American College of Rheumatology) al menos un 20%. Estos criterios, diseñados por el Colegio Americano de Reumatología (ACR, American College of Rheumatology), evalúan las medidas de actividad de la enfermedad, especialmente en pacientes con artritis reumatoide.²⁷ En todos los estudios clínicos realizados hasta la fecha y en sus análisis combinados en pacientes con tres meses o más de enfermedad, en los que se comparó APM en dosis de 20 a 30 mg BID VO, con placebo y/o con o sin uso previos de otros fármacos antirreumáticos inmunosupresores e inmunomoduladores modificadores de enfermedad, independiente del uso concomitante de corticoides y/o AINES como terapia sintomática, se han demostrado mejorías significativas en la funcionalidad física, disminución de la entesitis y dactilitis y la enfermedad psoriática en general desde las 16 semanas de seguimiento. Las mejorías se mantuvieron en la evaluación personal y clínica y en los índices de calidad de vida e invalidez, al continuar tratamiento con APM 30 mg orales BID hasta por cinco años como monoterapia en pacientes con y sin uso previos de DMARD en PsA activa; en general es bien tolerado en dosis escalonadas, con similares tasas de EA que en PsO. Es preciso señalar; sin embargo, que a la fecha no se conoce el efecto de APM en la progresión del daño articular, ya que en los estudios PALACE no se realizaron evaluaciones radiológicas.^28-33

Inhibidores de JAK

Inhibe en forma competitiva y reversible los receptores intracelulares de CQ de la familia JAK de tirosina quinasas, principalmente JAK 3 y JAK 1, y las proteínas encargadas de la transducción y activación de la transcripción genes CQ, QQ y factores de crecimiento proinflamatorios en el núcleo celular (STAT). De esta forma, disminuye los niveles de IFN-g e IL (fundamentalmente IL-2, IL-15 e IL-21) relacionadas con la proliferación, crecimiento, activación y apoptosis de células inmunes (linfocitos T, neutrófilos y macrófagos), células residentes tisulares (sinoviocitos, QC y osteoclastos) y otros mediadores involucrados en los cambios morfológicos de la piel y los huesos (como IL-22, IL-19 e IL-24).³⁴

Desde 2012 TFC fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con AR que no respondían a metotrexate (MTX) y en 2017 para pacientes con PsA activa, usado en combinación con DMARD sistémicos convencionales y/o biológicos basados en los resultados de los estudios OPAL Broaden y OPAL Beyond.^35-37

Si bien, aún no ha sido aprobado para el tratamiento de la PsO por la FDA, EMA (European Medicines Agency) o la PMDA (Pharmaceutical and Medical Devices Agency), su efectividad en pacientes psoriáticos se ha evaluado en ECFII y III (PIVOTAL y OPT). Estos estudios entregan información respecto a la importancia de mantener un tratamiento para lograr buenos resultados, e indican que reiniciar una terapia, cuando ésta necesita ser interrumpida, también es eficaz, aunque pueda haber un porcentaje de pacientes que no vuelvan a conseguir un control adecuado de la enfermedad debido a la fluctuación natural de la actividad de ésta o a un mayor tiempo requerido para lograr los mismos resultados.^38-41

ECFIII (OPAL Broaden, OPAL Beyond y OPAL Balance) han evaluado la efectividad y tolerancia de este fármaco en pacientes psoriáticos con PsA activa por seis meses o más, tratados conjuntamente con DMARD sistémicos convencionales o con inhibidores de TNF.⁴² Al comparar TFC 5 o 10 mg BID o adalinumab (ADL) 40 mg SBC quincenal vs. placebo, a los tres meses de estudio más del 50% de los pacientes en el grupo TFC logró ACR20, alrededor de un 30% logró ACR50 y más del 15% ACR70, con disminución significativa de los índices de invalidez (HAQ-DI, The Health Assessment Questionnaire and Disability Index) en relación con placebo, pero sin diferencias substanciales entre las dosis de TFC ni en relación con ADL.⁴³

A los 12 meses, no hubo progresión de daño articular, evaluado por exámenes radiográficos en más de 90% en pacientes que recibieron TFC o ADL o en quienes cambiaron de placebo a TFC a los tres meses.^35,37 También se observaron mejorías sostenidas en los índices de actividad de la enfermedad con disminución de los síntomas en piel y articulaciones, dolor basal y la fatiga, lo cual aumentó los índices de calidad de vida (vitalidad, salud mental y emocional y funcionamiento físico y social), beneficios que se han mantenido según confirman estudios abiertos FIII extendido a 36 meses de seguimiento.^44,45

Sin embargo, en 2015 la FDA declinó aprobar TFC para PsO moderada a severa porque se requerían análisis de seguridad adicionales.⁴⁶ Asimismo, se ha visto que TFC se asocia con mayor riesgo de herpes zóster en pacientes con AR, en especial si su uso se asocia con corticoides sistémicos⁴⁷ y en pacientes con colitis ulcerosa tratados con este fármaco.⁴⁸

Un metanálisis reciente analiza los datos acumulados en los diversos EDCR sobre TFC en PsO y reporta un perfil de tolerancia aceptable. Los EA más comunes y con real significación estadística respecto a placebo, independiente de la dosis usada, fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS), hipercolesterolemia (aumento del colesterol total, de baja y alta densidad) y cefaleas.⁴⁹ Todos estos EA se reportan también en los estudios de TFC en PsA, pero se describen como leves.⁵⁰

Si bien los datos obtenidos de pacientes con AR tratados por períodos prolongados con TFC indican que el riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer es bajo y similar al de otros DMARD biológicos o no biológicos, la tasa de incidencia de cánceres específicos (en especial cáncer de piel no melanoma) es mayor en pacientes que utilizan las dosis más altas de TFC (10 mg) asociada a biológicos, lo que realza la importancia de una farmacovigilancia continua.⁵¹ Recientemente, la FDA lanzó una advertencia con relación al aumento del riesgo de eventos tromboembólicos y muerte en pacientes con AR tratados con TFC 10 mg BID, pero no con 5 mg ni con anti-TNF, basado en datos provisionales obtenidos de estudios en curso.^52,53 Por lo tanto, se plantea que TFC estaría contraindicado en pacientes con factores de riesgo que predispongan trombosis y, de indicarse como tratamiento, se debe administrar TFC 5 mg BID en los pacientes con AR o PsA que no han respondido a MTX y limitar la indicación de 10 mg BID sólo para períodos de inducción del tratamiento; si la respuesta clínica no es adecuada luego de 16 semanas, deberá suspenderse.⁵²

Agentes biológicos

Los agentes biológicos (AB) son proteínas recombinantes producidas en distintas líneas celulares que buscan interrumpir las vías de la inflamación. Se dirigen específicamente a mediadores inmunes o genéticos involucrados en la progresión de estas enfermedades,últimamente apuntando al eje IL-23/IL-17.^54,55 Con los nuevos biológicos se esperan tasas de respuesta PASI90, es el nuevo estándar para respuesta clínica óptima en los estudios actuales.^56,57

Inhibición de IL-17

Hasta la fecha, tres antagonistas de la vía IL-17 han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la PsO y la PsA: secukinumab, ixekizumab y brodalumab. Fueron avalados por estudios clínicos Fase III que han demostrado alta eficacia, tolerabilidad y seguridad. Bimekizumab, un nuevo ACmc recombinante, ha mostrado resultados promisorios y destaca como el primero con acción dual contra IL-17A e IL-17F, actualmente en FIII de investigación.⁷

Secukinumab

Secukinumab (SCK) es un ACmc recombinante completamente de isotipo IgG1/k que se une selectivamente a IL-17A; bloquea su interacción con el receptor IL-17 y secundariamente inhibe la liberación de CQ y QQ proinflamatorias. Secukinumab (SCK) es el primer anti IL-17 en ser aprobado por la FDA para el manejo de PsO moderada a severa, PsA activa y espondilitis anquilosante desde 2015.⁵⁸

Siete estudios FIII DCR se han completado para determinar la eficacia y seguridad de SCK en PsO, y han mostrado superioridad estadísticamente significativa desde las 12 semanas de tratamiento al compararlo con placebo en PASI75/90/100, IGA 0/1, ACR20/50 y en DLQI.^59,60

En el estudio FIXTURE, SCK contra placebo, nuevamente más de 75% de los pacientes logró PASI75 a las 12 semanas, y se estabilizó después de las 16 semanas en un período de estudio de 52 semanas, con una respuesta clínica más rápida para alcanzar PASI50 (3 vs. 7 semanas) con dosis 300 mg vs. 150 mg y siempre mayor que ETN.⁶¹ También se constató reducción en el prurito, dolor y descamación, con mejoría en la calidad de vida.

El estudio CLEAR (2015) compara la eficacia de SCK contra UTK en un seguimiento de 52 semanas y consiguió en más de 90% de los pacientes PASI75 vs. 79% con UTK a la semana 16, con un alto porcentaje de pacientes que consiguieron disminución de más del 90% (PASI90 79% con SCK vs. 56.7% con UTK) y hasta el 100% (PASI100 44.3% con SCK vs. 28.4% con UTK) de la severidad y extensión de sus lesiones cutáneas.⁶²

En el estudio SCULPTURE se investigaron dos regímenes de dosificación del fármaco vs. placebo, con una administración de 150 o 300 mg de SCK subcutánea (SBC) una vez a la semana las semanas 1,2 3,4 y 8 luego, a la semana 12. Los pacientes catalogados como respondedores (quienes alcanzaron y mantuvieron PASI75) fueron randomizados en dos grupos, el grupo “intervalos fijos” recibió SCK cada 4 semanas hasta la semana 48 y el grupo “retratar según necesidad” recibió inyecciones SBC de placebo en el mismo intervalo de tiempo, hasta evidenciar signos de rebrote de las lesiones (pérdida de 20% o más del PASI alcanzado). Se evidenció que dosis regulares a intervalos fijos de administración del fármaco y, en particular dosis de 300 mg, lograban alcanzar y mantener respuestas clínicas mayores y mejores índices de calidad de vida. La suspensión intermitente del tratamiento no se asoció con el desarrollo de anticuerpos anti-SCK.⁶³

El estudio FUTURE 1 corrobora la participación de la IL-17A en la patogenia de la artritis inflamatoria, y valida el uso de inhibidores selectivos de esta IL como SCK en PsA. La administración de una dosis de carga endovenosa (EV) en la semana 0, 2 y 4, seguida de 75 mg o 150 mg SBC de SCK vs. placebo cada 4 semanas, permitió mejorías significativas y mantenidas en los síntomas y signos de la enfermedad, la funcionalidad y la calidad de vida, que fueron independientes de la dosis, además de una pequeña reducción en la progresión del daño estructural de las articulaciones durante las 52 semanas de seguimientos en pacientes con uso previo de terapia anti-TNF.^64,65

En el estudio multicéntrico FUTURE 2, más del 50% de los pacientes (con o sin tratamiento previo con anti-TNF) logró respuesta ACR20 a la semana 24 con dosis de 300 mg, que consistentemente fueron mejores que 150 mg y con ambas dosis respuesta mayores que con 75 mg o placebo con un perfil de seguridad aceptable. Todos los trabajos coinciden en que SCK tiene buena tolerancia y seguridad con baja tasa de abandono de tratamiento. Los datos acumulados muestran que más del 50% de los pacientes que recibieron SCK presentó al menos un EA con una incidencia no asociada a la dosis, pero comparable con ETN y mayores que con placebo. Los más frecuentes fueron nasofaringitis, cefaleas, artralgia, prurito, diarrea, hipertensión e infecciones del tracto respiratorio superior.^66,67 Destaca una mayor tasa de infecciones por Candida, principalmente mucocutánea, explicada probablemente por el hecho de que IL-17A desempeña un papel clave en la supervigilancia microbiana mucocutánea, la estimulación de la granulopoiesis y el tráfico de neutrófilos.⁶⁶ Se reportaron 2 muertes (eventos cardíacos mayores en pacientes con factores de riesgo previos) y se descartó la relación causal. Se identificaron 4 casos de melanoma en pacientes que tenían antecedentes relevantes o tratamientos inmunosupresores previos con FTP o DMARD. Las tasas de tumores malignos o inespecíficos (a excepción de los cánceres de piel no melanoma) no fueron diferentes a la de la población general.⁶⁶

Brodalumab

Brodalumab (BDL) es un ACmc IgG2 recombinante, humano, de alta afinidad al receptor A de la IL-17, que bloquea la actividad biológica de las CQ proinflamatorias de la familia IL-17 (IL-17 A, IL-17C, e IL-17F), pero también antinflamatorias, como la IL-17E. Fue aprobado por la FDA en febrero de 2017 para tratar pacientes con PsO moderada a severa.

ECFII, extendidos y abiertos han establecido el perfil de eficacia dosis-respuesta, comparado con placebo. Las dosis de 140 y 210 se asociaron con disminuciones significativas en PASI basales y en SCT comprometida de hasta 95% a las 12 semanas, por lo que los pacientes se mantuvieron estables hasta la semana 120 y con mejorías equivalentes en calidad de vida, discapacidad y bienestar general (DLQI, PDI y SF36).⁶⁸

Tres estudios ECFIII DCR multicéntricos, controlados por placebo han evaluado la eficacia y seguridad de BDL en PsO moderada a severa.⁶⁹ El diseño experimental del AMAGINE-1 pretendió evaluar la respuesta al retiro del fármaco una vez establecido un logro terapéutico. Consideró un período de inducción inicial, donde los pacientes recibieron inicialmente 140 o 210 mg de BDL cada dos semanas versus placebo. A las 12 semanas, el 83% de los pacientes de los pacientes tratado con BDL 210 mg alcanzó PASI75 vs. el 60% con 140 mg y el 3% en el grupo placebo, además de mejorías evidentes ya desde la segunda semana en ambos grupos con BDL. Resultados similares se consiguieron respecto a la evaluación clínica de lesiones limpias o casi limpias (sPGA 0/1) en el 76%, 54% y 1% respectivamente. Los pacientes que lograron sPGA 0/1 fueron aleatorizados a mantener dosis de inducción de BDL o placebo, comportamiento similar tuvieron las respuestas PASI90 y 100. Evaluados a la semana 52, el 83% de los pacientes que siguió con 210 mg y el 70% de los con 140 mg de BDL logró mantenerse sin lesiones o con mínimas lesiones, a diferencia de los pacientes que cambiaron a placebo desde la semana 12 a 52, ninguno de los pacientes del grupo que partió con 210 mg en la inducción logró mantener respuesta sPGA 0/1, y sólo el 5% de los que iniciaron con 140 mg. Los pacientes que reagudizaron al suspender el medicamento, definido como sPGA ≥ 3, posterior a la semana 16, fueron retratados con las dosis de inducción de BDL. Luego de 12 semanas de reiniciar tratamiento, 97% de los pacientes que recibió 210 mg de BDL y 84% con 140 mg logró limpiar o casi limpiar sus lesiones (sPGA 0/1), con una media de 4 semanas en recuperar respuesta.⁷⁰

Los ECFIII AMAGINE 2 y 3 aleatorizaron pacientes con PsO moderada a severa a recibir como inducción, BDL 140 mg o 210 mg SBC basales y repetidos las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 10, UTK 45 o 90 mg SBC según peso corporal, al inicio del estudio y luego a la semana 4 y posteriormente cada 12 semanas o placebo (día 1 y semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 10). A la semana 12, se evaluó como objetivo principal la respuesta PASI75 y el porcentaje de pacientes que alcanzó puntajes 0 o 1 en la escala sPGA de evaluación clínica de sus lesiones, con clara superioridad estadísticamente significativa en la eficacia de BDL en relación con UTK o placebo, tanto en PASI75 (85.5% vs. 68% vs. 7%, respectivamente) como en sPGA 0/1 (80% vs. 59% vs. 4%, respectivamente). Posteriormente, los pacientes en el grupo BDL volvieron a aleatorizarse para recibir 210 o 140 mg cada 2 o 4 semanas o 140 mg cada 8 semanas según su peso.⁷¹ Los pacientes en tratamiento con UTK continuaron recibiéndolo cada 12 semanas hasta la semana 52 como mantención y, finalmente, los pacientes en el grupo placebo se aleatorizaron a BDL 210 mg cada 2 semanas o placebo. De igual modo, si la respuesta clínica sPGA no era adecuada, se administró dosis de BDL de rescate ciego, independiente del grupo asignado. Los resultados acumulados siguieron confirmando la superioridad de BDL sobre UTK y placebo, con más del 60% de pacientes que lograron sPGA 0/1 con dosis de 210 mg cada 2 semanas vs. cerca del 45% con 140 mg cada 2 semanas y menores al 15% con otros regímenes de mantención, se alcanzó respuesta mantenida desde la semana 16 en adelante.^71,72

En estudios FII DCR extendido y abierto, realizado en 168 pacientes con PsA activa con un seguimiento de hasta 52 semanas, se mostraron beneficios discretos del BDL en esta patología. Los pacientes recibieron BDL 140 o 280 mg vs. placebo en inyección SBC el día 1 y las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 10. Las escalas de actividad de la enfermedad utilizadas en este estudio (CDAI y DAS28) también mostraron mejorías significativas a la semana 12 con la dosis de 280 mg, pero no así la dactilitis y entesitis.⁷³ Estos resultados promisorios con BDL han permitido seguir evaluando su beneficio en PsA.⁷⁴ En relación con las complicaciones, el 55% en los grupos con BDL y 51% en placebo presentaron al menos un EA. En todos los ECFIII, los EA reportados más frecuentemente fueron las reacciones cutáneas en el sitio de punción (4.5%), nasofaringitis (3%), cefaleas, ITRS y artralgias, todas de severidad leve a moderada y similar a otros fármacos anti-IL-17, pero la proporción de pacientes con al menos un EA fue levemente mayor con BDL que con UTK. Menos de 2% presentó neutropenia leve, transitoria y reversible (>1000 neutrófilos por milímetro cúbico), no asociada a infecciones graves. Las infecciones mucocutáneas por Candida fueron más comunes en pacientes con BDL (4.1%) y tienen relación con la importante participación de la IL-17 en la patogenicidad de este agente, descrita anteriormente. No se detectaron AC anti BDL neutralizantes en 52 semanas de seguimiento con el fármaco, pero si AC no neutralizantes en aproximadamente el 2% de los pacientes, según lo reportado en los estudios AMAGINE-2 y AMAGINE-3, aunque no se asociaron a pérdida de efectividad o a EA.⁷¹

Los pacientes usuarios de BDL con historia de depresión, tendrían un aumento de la incidencia de la misma, ideación suicida y suicidios hasta siete veces mayor.⁷⁵ Aunque no se ha podido establecer una relación causal relacionada con el fármaco hasta la fecha.

La recomendación actual de la FDA es considerar BDL como tratamiento de segunda línea en pacientes con respuesta inadecuada a otros biológicos, y aplicar escalas de evaluación de síntomas de depresión y conducta suicida durante el tratamiento.^76,77

Ixekizumab

ACmc recombinante de alta afinidad contra la IL-17A, del tipo IgG4/k humanizado, aprobado desde 2016 por la FDA y EMA para el tratamiento de la PsO en placa modera a severa y desde el 2017, la FDA también aprobó su indicación en PsA.^78,79 La eficacia terapéutica de ixekizumab (IXK) sobre placebo se demostró en estudios FI y II, y se determinó que la dosis de 75 mg cada 2 semanas era más efectiva, sin EA serios.⁸⁰

Los ECFIII UNCOVER-1, 2 y 3 multicéntricos DCR, que reclutaron más de 3,700 pacientes, demostraron la efectividad de IXK en pacientes psoriáticos de más de 18 años, con 6 o más meses de evolución, con enfermedad leve a moderada (PASI ≥ 12 y sPGA ≥ 3) y SCT > 10%, en un seguimiento dividido en dos períodos. Las primeras 12 semanas definidas como inducción y de las semanas 12 a 60 semanas, como período de mantención y extensión del tratamiento.

Los estudios UNCOVER-1 asignó a los pacientes en tres grupos en forma aleatorizada y doble ciego. En la fase de inducción, dos grupos recibieron IXK SBC en dosis de 160 mg de carga cada uno más 80 mg cada 2 semanas o 80 mg cada 4 semanas y un grupo placebo. A las 12 semanas, el grupo que recibió en fármaco con mayor frecuencia de administración logró permanecer sin lesiones o con lesiones mínimas (sPGA 0/1) en 81.8% de los casos, con disminución de al menos 75% de la severidad y extensión de su enfermedad (PASI/75) en el 89.1% de los pacientes, en comparación con 76.4% y 82.6% para los mismos parámetros en el grupo que recibió IXK cada 4 semanas, independiente de si habían tenido experiencia previa o no con biológicos. Ambos grupos presentaron respuestas superiores a placebo (con sPGA 0/1 en 3.2% y PASI75 en 3.9%). Respecto a los objetivos secundarios, también se lograron mejorías significativas en el grupo de IXK cada 2 semanas vs. cada 4 semanas y ambas superiores a placebo en las respuestas PASI90 (70.9% vs. 64.6% vs. 0.5%, respectivamente), PASI100 (35.3% vs. 33.6 vs. 0%, respectivamente) y sPGA 0 (37% vs. 35% vs. 0%).^81,82

El estudio UNCOVER-2 y 3 tuvieron un diseño similar, pero además de comparar los dos esquemas de administración de IXK con placebo, distinguieron un cuarto grupo de pacientes, sin tratamiento previo con anti-TNF, al que se le administró ETN 50 mg SBC, dos veces a la semana, y evaluaron los resultados a la semana 12. En estos dos trabajos, ETN fue significativamente inferior a IXK en lograr respuestas PASI75/90/100 (47.2%/22.5%/6% en promedio vs. 88.5%/69.4%/39.1% promedio con IXK cada 2 semanas o 81%/62.5%/33% promedio con IXK cada 4 semanas) y sPGA 0/1 (39% promedio vs. 81% con IXK cada 2 semanas o 75% con IXK cada 4 semanas). Los pacientes no respondedores a ETN (sPGA ≥ 3) durante la inducción, estuvieron 4 semanas sin recibir medicamentos y luego fueron cambiados a IXK 80 mg cada 4 semanas; lograron respuestas sPGA 0/1 en el 73% de los casos y PASI75 en el 83.5% a las 12 semanas de tratamiento con el fármaco (semana 28 del estudio).^79,83 IXK también fue estadísticamente superior en lograr sPGA 0 y PASI100 en las 12 semanas evaluadas, en más del 40% de los pacientes tratados cada 2 semanas y cerca del 35% cada 4, en comparación con sólo 7.5% promedio con ETN, lo que además se tradujo en mejoría en la calidad de vida e incluso de la productividad laboral.^84,85 Por lo demás, IXK tuvo un inicio de acción más rápido que ETN, lo cual evidenció mejorías progresivas ya desde la primera semana. Los mejores resultados con ETN se lograron en pacientes que no tenían experiencia previa con biológicos.⁸³ Posterior a las 12 semanas, los pacientes que respondieron a IXK (sPGA ≤1) en el período de inducción de los estudios UNCOVER-1 y 2, fueron randomizados a recibir IXK 80 mg cada 4 o 12 semanas o placebo cada 4 semanas por las restantes 48 semanas. A la semana 60, entre 68.7% y 78.3% de los pacientes asignados a IXK cada 4 semanas lograron mantener sPGA 0/1 vs. entre el 37.2 y el 40.6% en el grupo IXK cada 12 semanas y tan sólo de 6.3% al 7.6% en los que recibieron placebo. Un comportamiento similar se observó también en la respuesta PASI75 que lograron mantenerlo entre 83.3% y 74.4% de los pacientes con IXK cada 4 semanas vs. entre 44.9% y 49.1% si lo recibieron cada 12 semanas vs. entre 7.9% y 9% con placebo.^81,83 Un hecho importante fue el alto nivel de respuesta clínica mantenido con la exposición continua a IXK cada 4 semanas hasta la semana 60, donde al menos 50% de los pacientes logró o mantuvo resolución completa de su PsO (PASI100).⁸² Otro aspecto llamativo fue el tiempo medio de recaída o rebrote de la enfermedad (sPGA ≥ 3) una vez retirado el fármaco en el grupo placebo, es decir, de aproximadamente 24 semanas en los estudios UNCOVER-1 y 2, lo cual destaca la mayor duración de las respuestas alcanzadas con IXK, en comparación con otros biológicos. Luego, una vez reiniciado IXK 80 mg cada 4 semanas, 71.5% de los pacientes recuperó respuesta sPGA 0/1 en una media de 12 semanas.^84,85

En el seguimiento a largo plazo de los pacientes en el estudio UNCOVER-3 se observaron altos niveles de respuesta clínica alcanzados con hasta tres años de seguimiento del tratamiento de mantención con IXK 80 mg cada 4 semanas. A las 108 semanas, más del 90% de los pacientes logró disminuir 75% de su PASI basal, el 70% alcanzó respuestas PASI90 en forma persistente y aproximadamente la mitad de los casos logró la resolución completa de la enfermedad (PASI 100 o sPGA 0). Al terminar el tercer año de seguimiento, el porcentaje de pacientes que logró PASI75/90/100 fue 80.5%, 66% y 45.1% respectivamente.⁸⁶ En análisis de subgrupo en ECFII y extensión de los ECFIII, IXK también demostró mejorías en los índices de severidad de PsO ungueal (NAPSI 0), a la semana 60 más del 50% de los pacientes logró la completa resolución del compromiso de las uñas; al final de 3 años de seguimiento llegó a 62%.⁸⁷ A las 12 semanas de seguimiento, casi el 75% de los pacientes tratados con IXK cada 2 semanas experimentó la cura total de lesiones en cuero cabelludo (PSSI 100), respuesta que se mantuvo relativamente constante hasta la semana 156. De igual manera, más de 65% logró el 100% de mejoría de las lesiones basales de PsO palmoplantar.⁸⁶ También se observó rápida disminución en la severidad del prurito en los pacientes que mantuvieron IXK o se cambiaron desde placebo o ETN ya desde la semana 12; alrededor del 48% de los casos alcanzó puntuación 0 en la escala de calificación numérica del prurito descrita por los pacientes (NRS = 0) a la semana 60.^88,89

El ECFIII DCR multicéntrico SPIRIT-P1 reclutó pacientes mayores de 18 años con PsA activa por seis o más meses, vírgenes a DMARD biológicos y los aleatorizó en cuatro grupos, dos de ellos recibieron 160 mg de IXK basales y luego 80 mg cada dos o cuatro semanas, otro grupo recibió ADL 40 mg cada dos semanas y el último grupo recibió placebo, hasta la semana 24 correspondiente al período inicial de evaluación. Posteriormente, los pacientes en el grupo ADL (luego de ocho semanas de suspensión del fármaco) y placebo volvieron a randomizarse a recibir IXK 80 mg cada 2 o 4 semanas. Se establecieron dos períodos de seguimiento, de la semana 24 a 52 (extensión) y de la 52 a 156 (extensión a largo plazo).⁹⁰ En los pacientes que recibieron IXK cada 2 o 4 semanas, las respuestas alcanzadas a la semana 52 se mantuvieron en forma persistente hasta la semana 156. Según mNRI, casi el 70% de los pacientes logró mejorías del 20% de los criterios ACR y más del 50% para ACR 50, con escasa diferencia entre los grupos con IXK cada 2 o 4 semanas, excepto para ACR70 donde claramente el porcentaje de pacientes con IXZ cada 2 semanas fue significativamente mayor (43.8% vs. 33.4%). A la semana 156, las tasas de respuestas relacionadas con baja actividad de la enfermedad fueron similares entre IXZ cada 2 (21%) vs. cada 4 semanas (17.3%), pero las referentes a actividad mínima de la enfermedad fueron numéricamente mayores con IXK cada 2 (48.9%) que con IXZ cada 4 semanas (40.6%).^91,92 Entre los pacientes con entesitis, ambas dosis de IXZ demostraron reducción persistente y progresiva del Índice de Entesitis de Leeds (LEI, Leeds Enthesitis Index) a lo largo de todo el período de estudio.^93-96 Lo mismo ocurrió para la dactilitis, evaluada con el Índice Básico de Dactilitis de Leeds (LDI-B, Leeds Dactylitis Index-Basic)que considera el número de articulaciones con aumento de su circunferencia y dolor a la palpación.⁹⁷ Entre el 62 (para IXZ cada 4 semanas) y el 70% (para IXK cada 2 semanas) aproximado de los pacientes logró resolver completamente la dactilitis.⁹⁶ Respecto a la PsO ungueal, la severidad de la enfermedad evaluada por la escala NAPSI, disminuyó de manera persistente a lo largo de todo el período del estudio para ambas dosis administradas de IXZ, es más, cerca del 55% de los pacientes logró NAPSI 0 (sin lesiones aparentes en la matriz o el lecho ungueal).⁹⁸ Del mismo modo, ambas dosis de IXK fueron igualmente efectivas en lograr que un más de la mitad de los pacientes alcanzara las Diferencias Mínimas Clínicamente Importantes (MCID, Minimal Clinically Important Differences) para su estado funcional, según lo contemplado en el Cuestionario de Evaluación de Salud e Índice de Invalidez (HAQ-DI) para el periodo evaluado de 156 semanas.⁹⁹ La progresión radiográfica del daño estructural con compromiso articular producido por la enfermedad fue analizado por el Score de Sharp modificado (mTSS, modified Total Sharp Score), que mide el grado de erosión (de 0 a 5 puntos, de sin erosión a máxima erosión con destrucción de la articulación) y estrechamiento del espacio articular (0 a 4 puntos, de normal a anquilosis total) en manos, muñecas y pies.¹⁰⁰

De los pacientes que recibieron IXZ cada 4 semanas, 71% no tuvo progresión radiográfica de la enfermedad (mTSS ≤ 0), 79% tuvo avances mínimos (mTSS ≤ 0.5) y 87% leves (mTSS ≤ 1.85) vs. 61%, 69%, y 81% respectivamente, con IXZ cada 2 semanas. Finalmente, IXZ también demostró ser significativamente superior en disminuir el impacto físico y mental de la enfermedad, como lo demuestran los cambios respecto al basal en todos los puntos del cuestionario de salud SF-36.¹⁰¹ En cuanto a la seguridad en el uso de este fármaco a largo plazo, todos los datos acumulados de los estudios clínicos FIII realizados con IXZ mencionan que las tasas de cualquier tipo de eventos adversos fueron mayores e independientes de la dosis en todos los grupos que recibieron el medicamento, cercanas al 80% de los pacientes. Al igual que con otros biológicos, los EA más comúnmente observados fueron la nasofaringitis (20%), las ITRS (10%), las reacciones cutáneas en el sitio de inyección (10%), cefalea (6.5%) y artralgias (5.2%).

En el período de inducción y mantención (semanas 0 a 60) en los estudios UNCOVER, la candidiasis oral y vulvovaginal fueron significativamente más frecuente en los pacientes con IXZ cada 2 semanas. También se describe menor grado de neutropenia en el 8.6% de los pacientes. Hubo muy baja tasa de incidencia ajustada a la exposición de EA cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (0.7 eventos por cada 100 pacientes/año) en las 60 semanas de estudios, con una muerte por un infarto agudo al miocardio y otra por un accidente isquémico cerebrovascular. Siete pacientes desarrollaron colitis ulcerosa y cuatro enfermedad de Crohn durante el período combinado de estudio, pero concuerda con el aumento de la incidencia y/o severidad de enfermedad inflamatoria intestinal en pacientes psoriáticos en general, por lo que no fue posible determinar una asociación causal.

Las tasas de incidencia de cáncer en general se mantuvieron estables y bajas tanto para neoplasias en general (0.3 eventos por cada 100 pacientes/año), como para cánceres de piel no melanoma (0.1 eventos por cada 100 pacientes/año). El desarrollo de AC anti-fármaco se encontró en el 9% de los pacientes expuestos cada 2 semanas a IXZ sin cambio en la respuesta clínica, salvo en el 1.7% de los casos que tuvo títulos altos de estos AC, en quienes sí se observó menor respuesta clínica en las primeras 12 semanas de tratamiento. No hubo desarrollo de AC anti IXZ en el 85% de los pacientes que lo recibieron cada 2 y 4 semanas durante los períodos de inducción y mantención respectivamente.^79,80

El EC SPIRIT-2, realizado en pacientes con PsA, evaluó la eficacia y seguridad de IXZ en PsA en pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNF previos en 52 semanas de estudio. Más del 85% de los pacientes experimentó al menos un EA, independiente de la frecuencia de administración de IXZ y que en general fueron de leve a moderada severidad, lo cual propició la suspensión del tratamiento al 13% de los pacientes en grupo que recibió IXZ cada dos semanas y en el 9% de los que lo recibieron cada cuatro. Al igual que con otros los estudios FIII con este fármaco, los EA más frecuentes fueron las ITRS (15%), las reacciones en el sitio de inyección (5% con IXZ cada 4 semanas y 10% con IXZ cada 2) y las bronquitis (<10%). Curiosamente, los EA severos se presentaron con una incidencia levemente mayor en el grupo de IXZ cada 4 semanas (18% vs. 12% con IXZ cada 2 semanas). Hubo sólo una muerte por un accidente cerebrovascular isquémico en las 156 semanas de registro. Como infecciones serias se reportaron dos eventos de neumonía y 11 de candidiasis, principalmente oral, pero no se informaron casos de activación o reactivación de tuberculosis. Dos pacientes experimentaron neutropenia grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos entre 500-1000 células/mm³), pero no se asoció con infecciones concomitantes. En el 13% de los pacientes hubo desarrollo de AC anti-IXZ, de éstos 40% fue AC neutralizantes, pero a bajos títulos que no se asociaron claramente con cambios en la respuesta ACR20.^93,94,102

Bimekizumab

Bimekizumab (BMK) es el primer ACmc recombinante, humanizado, del tipo IgG1 dual, que inhibe la unión al receptor de las IL-17A e IL-17F (55% de homología con funciones biológicas similares en defensa inmune adaptativa frente a infecciones bacterianas y fúngicas) que actualmente está en FIII de estudios clínicos en PsO en placa moderada a severa, PsA activa y espondilitis anquilosante.¹⁰³

Ni la IL-17 A ni la IL-17F son potentes CQ inflamatorias por si solas, pero actúan sinérgicamente con otros mediadores proinflamatorios como TNF-a, IL-6 e IL-8 para amplificar la respuesta inflamatoria en la patogénesis de la PsO y la PsA.¹⁰⁴ En el primer ECFI en humanos con BMK en PsO moderada (2017), se evaluó la respuesta de 39 pacientes randomizados a dosis crecientes únicas del fármaco en infusión EV (8, 40, 160, 480 o 640 mg) o placebo durante 20 semanas de seguimiento. BMK demostró mejorías significativas y rápidas en la extensión y severidad de las lesiones cutáneas ya desde la segunda semana, y alcanzó la máxima magnitud de respuesta clínica desde la semana 4. Las respuestas se mantuvieron constantes hasta las semanas 12-20 para los grupos que recibieron las dosis más altas (160 a 640 mg).¹⁰⁵ La eficacia clínica de BMK en PsO moderada a severa fue evaluada en un EC FIIb por Papp et al. publicado en 2018 (BE ABLE 1).¹⁰⁶ En este estudio DCR multicéntrico controlado por placebo, se administró BMK SBC cada 4 semanas en dosis de 64 mg, 160 mg, 160 mg con dosis de carga de 320 mg (320/160), 320 mg, 480 mg o placebo por 12 semanas. En todos los pacientes que recibieron el fármaco se demostró superioridad de BMK sobre placebo, entre el 46 y el 79% de los pacientes lograron PASI90 en forma dosis dependiente a 8 semanas, y mantuvieron respuesta hasta el final del estudio. Un patrón de respuesta similar se observó para todos los otros objetivos secundarios (PASI75, PASI100 e IGA), en forma rápida y con mejoría clínica significativa comparada con placebo, ya desde la cuarta semana. Las principales mejorías se evidenciaron para las respuestas PASI75, que se logró hasta en 93% de los pacientes en el grupo BMK 320 mg versus menos del 5% de los pacientes que recibió placebo. Se alcanzó PASI100 en ≥ 50% en los 3 grupos que recibieron las dosis más altas de BMK, fundamentalmente en pacientes que recibieron 320 mg basales y luego 160 mg de mantención cada 4 semanas, quienes lograron en hasta el 60% el aclaramiento total a la semana 12, en comparación con un 28% de los pacientes que recibió 64 o 160 mg SBC del medicamento. Se logró IGA 0/1 en más del 75% de los pacientes, pero a diferencia de la respuesta PASI100, con dosis de 160 mg o mayor, lo cual corroboró la eficacia de cualquier dosis de BMZ, aunque con respuesta clínica diferencial a dosis más altas del fármaco. Los EA asociados a tratamiento se reportaron hasta en 61% de los pacientes con BMK en cualquier dosis vs. 36% con placebo. Los más frecuentes fueron nasofaringitis, ITRS y artralgia.¹⁰⁶ Los resultados de la extensión de este estudio (BE ABLE 2 por Blauvelt et al.), se presentaron en la Convención Anual de la Academia Americana de Dermatología en marzo de 2019. En él, se pretendió evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de BMK hasta la semana 60. Los resultados finales aún no han sido publicados.¹⁰⁷ La eficacia de BMK también se ha estudiado en PsA.

El estudio BE ACTIVE es un EC FIIb, multicéntrico, DCR, controlado por placebo realizado en 206 pacientes con PsA activa de inicio en la adultez. Estos pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o 16 mg, 160 mg, 320 mg basales + 160 mg de mantención, 320 mg de BMK SBC cada 4 semanas por 12 semanas.^108-110 Luego, desde la semana 13 a la 48, sólo los pacientes en el grupo placebo y 16 mg de BMK volvieron a aleatorizarse a 160 o 320 mg de BMK, el resto continuó con las dosis asignadas. En el período inicial de 12 semanas, todos los pacientes que recibieron BMK lograron ACR50, con una significativa asociación positiva dependiente de la dosis del fármaco hasta los 160 mg con o sin dosis de carga, en más del 40% de los pacientes; sin embargo, esto sucedió sólo en el 24% de los que mantuvieron 320 mg. Esta respuesta menor a la esperada no se explica en el estudio, pero podría ser multifactorial. Similar comportamiento se observó para ACR20 y ACR70. El porcentaje de respuesta para ACR20/50/70 y también para PASI75/90/100 aumentó rápidamente en todos los pacientes que recibieron 160 mg o más de BMK desde la semana 13 en adelante. A las 24 semanas, los grupos con mejores resultados fueron los que mantuvieron dosis de 160 mg o 320 mg, mismos que alcanzaron ACR50 en más del 60% de los casos. El grupo reasignado de 16 mg a 320 mg de BMK logró ACR50 en un porcentaje levemente superior al reasignado a 160 mg (63% vs. 59%), a diferencia del grupo que mantuvo dosis de 320 mg de BMK desde el inicio y los grupos reasignados desde placebo a BMK (160 o 320 mg) que alcanzaron ACR50 entre el 45 y 54% de los pacientes. Para los otros criterios, el 65% de los pacientes reasignados desde placebo a 160 mg de BMK alcanzó ACR20 y mantuvo respuesta hasta la semana 48. Un comportamiento similar se observó en todos los otros grupos. El mayor cambio lo experimentaron los pacientes en el grupo que inició con placebo y que a la semana 12 se reasignó a BMK 160 mg cada 4 semanas, y que alcanzaron PASI100 en el 73% de los pacientes. Ello reafirma la hipótesis de disminución progresiva de la extensión y severidad de las lesiones a mayor tiempo de exposición al fármaco. A la semana 12, todas las dosis de BMK se asociaron con mejorías en los puntajes de los cuestionarios HAQ-DI y el Componente Físico de la encuesta de salud SF-36.¹⁰⁹ Si bien faltan estudios con análisis a mayor plazo, hasta las 48 semanas de seguimiento, la incidencia de al menos un EA fue de 74% en los pacientes tratados con BMK versus 57% en el grupo placebo. La nasofaringitis y las ITRS siguen siendo las complicaciones de presentación más frecuentes con hasta 15 y 12.4 eventos por cada 100 pacientes al año, respectivamente. Las infecciones por Candida se presentaron hasta en el 7% de los pacientes, principalmente candidiasis oral (70%), y aunque leves, estaban en proporción mayor que lo descrito para otros anti-IL17. Se reportó además elevación transitoria de enzimas hepáticas (principalmente ALT) en 23 de los 204 pacientes que recibieron BMK, independientemente de la dosis.¹¹¹