El cáncer de cuello uterino (CaCu) continúa siendo uno de los cánceres más prevalentes en mujeres, según los informes más recientes del Observatorio Global de Cáncer (GLOBOCAN) en su comunicado del año 2022.¹ La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) reporta que la mayoría de los nuevos casos y muertes (85% y 90%, respectivamente) ocurre en países de bajos y medianos ingresos, por lo que se trata del tercer cáncer más prevalente en mujeres alrededor del mundo.²

Por medio de la fisiopatología es posible comprender que el factor de riesgo más importante para el desarrollo de displasias cervicales es la infección por virus del papiloma humano (VPH). Ésta es la enfermedad viral por transmisión sexual más frecuente en el mundo y es el factor de riesgo más importante para desarrollar CaCu. La incidencia y mortalidad por CaCu es mayor en países en desarrollo.³

Además de la presencia del virus, existen otros factores que incrementan el riesgo para que estas lesiones progresen a CaCu⁴:

• nivel socioeconómico bajo,
• pobre higiene genital,
• raza negra,
• comienzo de vida sexual antes de los 18 años,
• antecedente de dos o más parejas sexuales,
• primer parto antes de los 18 años,
• cinco o más partos,
• uso de anticonceptivos hormonales orales,
• infecciones sexuales recurrentes,
• inflamación cervicovaginal y
• tabaquismo.

El proceso de evolución de estas lesiones comprende un largo período de tiempo previo a progresar hacia CaCu, el cual es resultado de la acumulación de alteraciones en el ADN de las células huésped.⁵

Sin embargo, se ha documentado que, en la historia natural de la enfermedad, las lesiones cervicales de bajo grado en su mayoría suelen ser transitorias y pueden resolverse, pero entre 12 y 15% de las lesiones cervicales de bajo grado pueden progresar a lesiones cervicales de alto grado (NIC2 y NIC3+) en un período de dos años.^6-8

También se ha documentado que la presencia de ansiedad y depresión es mayor en las mujeres con diagnóstico citológico por infección por virus de papiloma humano (IVPH), por consiguiente, la presencia de esta infección incrementa el riesgo de presentar depresión y ansiedad.⁹

En México, se estima que la prevalencia de citologías cervicovaginales alteradas o positivas a lesiones intraepiteliales cervicales es de alrededor del 4.49% y 3.17%, lo cual corresponde a lesiones intraepiteliales de bajo grado (LIEBG), mientras que el 1.32% corresponde a lesiones intraepiteliales cervicales de alto grado. El grupo etario con mayor prevalencia es el de 41-60 años (63.71%).¹⁰

A nivel internacional existe gran controversia acerca del manejo apropiado de las LIEBG porque 22% permanece estable, 66% puede resolverse sin tratamiento y entre 12 y 15% pueden progresar a una lesión intraepitelial cervical de alto grado, a dos años.¹¹

Justificación

Se encuentra bien documentado que una infección activa por VPH incrementa el riesgo de persistencia o incluso de progresión de las LIEBG, lo cual disminuye su posibilidad de regresión.¹²

Por lo tanto, existe la necesidad de contar con estrategias para su tratamiento, con la finalidad de promover un aclaramiento viral que permita la regresión de estas lesiones, e incluso evitar su progresión a cáncer. Es pertinente que se opte por un manejo médico previo a intervenciones más invasivas.¹³

Es preciso que tanto en México como en el resto del mundo se implementen estrategias efectivas para el manejo apropiado de las LIEBG, con el fin de disminuir la progresión de estas lesiones a lesiones de alto riesgo o incluso cáncer, ya que la mayoría suele ser prevenible.

Llevar a cabo el manejo de LIEBG con estrategias efectivas repercutirá positivamente en la salud, particularmente en indicadores como años de vida perdidos por muerte prematura y pérdida en la calidad de vida, por discapacidad en futuros años. Todo ello justifica establecer estrategias en el manejo apropiado para estas lesiones, lo cual es el fin de esta guía.

Objetivo de la guía

La presente guía de práctica clínica de uso de adyuvantes en el manejo de lesiones de bajo grado en cuello uterino tiene como finalidad ser un referente para la toma de decisiones clínicas basadas en las recomendaciones sustentadas a nivel internacional.

Alcance de la guía

Este documento pone a disposición de los médicos de primer contacto en patología de cuello uterino la mejor evidencia disponible y las recomendaciones de expertos en el uso de adyuvantes.

Metodología

Se seleccionó a un grupo de cuatro médicos de alto rendimiento, especialistas en Gineco Obstetricia y Ginecología oncológica de la Unidad Médica de Alta Especialidad (UMAE) Hospital de Gineco-obstetricia No. 4 "Luis Castelazo Ayala" del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), bajo la conducción del Jefe de la División de Educación en Salud.

El criterio de selección de este grupo de trabajo que evaluó los resultados de la búsqueda bibliográfica y redactó las recomendaciones incluyó la previa experiencia en el manejo de lesiones cervicales de bajo grado y su conocimiento de la fisiopatología de las lesiones premalignas del tracto genital inferior.

Se crearon preguntas PICO y se distribuyeron subtemas para su investigación bibliográfica y discusión. Se realizó una búsqueda bibliográfica para obtener una visión general acerca de las lesiones cervicales de bajo grado y recopilar la evidencia disponible en relación con su manejo y tratamiento. Para ello se utilizaron bases de datos internacionales de PubMed^®, Google Scholar, Medline, Scielo y Dialnet; y se solicitaron publicaciones de los últimos diez años.

Las palabras clave (términos MeSH) se limitaron al idioma inglés y español de la siguiente manera: squamous intraepithelial lesion, neoplasia intraepitelial cervical, uterine cervical neoplasm, disease management, manejo de la enfermedad, uterine cervical dysplasia, displasia del cuello del útero, hyaluronic acid, ácido hialurónico, Centella asiatica, Aloe vera, citric acid, ácido cítrico, silicon dioxide, dióxido de silicio, selenium, selenio, sodium selenite, selenito de sodio.

Los resultados de la búsqueda bibliográfica fueron clasificados según el nivel de evidencia (alta, moderada y baja); sólo los artículos ponderados como evidencia alta fueron discutidos en varias sesiones presenciales. No se llevó a cabo ningún análisis adicional o sistemático de la literatura para elaborar esta guía. Este grado de evidencia se utilizó para calificar las recomendaciones formuladas de acuerdo con su soporte bibliográfico.

Síntesis de la evidencia

Nivel: alta. El tratamiento estándar para las LIEBG diagnosticadas por citología o colposcopia es conservador con control citológico y colposcópico durante dos años.

Aunque este tratamiento tiene tendencia a la regresión espontánea con medidas higiénico-dietéticas¹⁴; el estrés y la ansiedad que experimentan las pacientes debido al diagnóstico de infección por VPH implica un reto en el tratamiento integral.¹⁵

Incluir un tratamiento no quirúrgico que mejore las condiciones para el aclaramiento viral y reparación del epitelio puede ser coadyuvante al tratamiento estándar.¹⁶

Nivel: moderada. El PALOMA Study¹⁷, ensayo clínico español multicéntrico aleatorizado (llevado a cabo de 2016 a 2018) incluyó a mujeres de 30 a 65 años con el diagnostico citológico de:

• LIEBG
• Células glandulares atípicas de significado incierto (ASC-G)
• Células escamosas atípicas de significado incierto (ASCUS) que no tuvieran antecedente de vacunación vs. VPH
• Antecedente de malignidad del tracto genital o cirugía cervical / histerectomía
• Diagnóstico con concordancia colposcópica

Dichas pacientes fueron aleatorizadas y tratadas con gel Papilocare (ácido hialurónico, Centella asiatica, Aloe vera, Bioecolia) vs. las pacientes que sólo estuvieron en observación durante seis meses.

El grupo del gel vaginal mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reparación de lesiones epiteliales, aclaramiento viral de VPH y re-epitelización cervical, en comparación con el grupo control.

Nivel: alta. El subgrupo de mujeres mayores de 40 años incluye como factor agravante la atrofia del epitelio vaginal debido a la menopausia, mayor tiempo de exposición a la infección por VPH y el cambio de la respuesta inmune innata, relacionado con la senescencia.

Dichas pacientes presentan mayor riesgo de progresión de las lesiones cervicales, lo cual coincide con el segundo pico descrito de incidencia de CaCu en mujeres mayores de 55 años.¹⁶

Nivel: moderada. En mujeres mayores de 40 años se presentó mayor reparación del epitelio cervicovaginal y aclaramiento viral cuando fueron tratadas con gel vaginal con extracto de Coriolus versicolor, Centella asiatica y Aloe vera, inclusive en las pacientes con infección por VPH con serotipos de alto riesgo.¹⁷

Recomendaciones

Nivel: moderada. Coriolus versicolor es un hongo saprófito cuyo extracto tiene un efecto demostrado en la microbiota vaginal, reparación del epitelio cervical y disminución de la capacidad mitótica de células infectadas por VPH.

Produce polisacáridos (como el complejo proteína polisacárido, PSPC [polysaccharide-peptide complex]), que cuentan con propiedades inmuno-reguladoras, con arresto del ciclo celular y señalización hacia vías proapoptóticas, descrito in vivo en neoplasias como en próstata, cervical y diferentes tipos de leucemias.¹⁸

Nivel: moderada. En el mercado se cuenta con mezclas de geles vaginales con extractos de hongos como Coriolus versicolor, Centella asiatica y Aloe vera que han demostrado ser eficaces en la regresión de lesiones cervicales debido a infección por VPH.

Dichos geles disminuyen su integración al DNA humano y promueven la re-epitelización y reducción de la disbiosis de la microbiota vaginal.¹⁹

Nivel: moderada. El uso de geles vaginales que incluyen extractos de Coriolus versicolor, Centella asiatica y Aloe vera es un tratamiento coadyuvante útil en las lesiones cervicales de bajo grado.

Esos geles resultaron efectivos y estadísticamente significativos en el uso, por al menos tres meses.²⁰

Nivel: moderada. Es recomendable utilizar geles vaginales con extracto de Coriolus versicolor, Centella asiatica y Aloe vera como tratamiento coadyuvante en LIEBG de bajo grado e infección por VPH.

Síntesis de la evidencia

Nivel: moderada. Se recomiendan ciclos de tres meses de aplicación de gel intravaginal con ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio, selenito de sodio y tres meses de seguimiento.²¹

Nivel: alta. El aclaramiento del VPH en un período de tres meses de tratamiento reduce la prevalencia de la infección, en comparación con la vigilancia de LIEBG.²¹

Nivel: moderada. Se ha documentado que los ciclos de tres meses con el ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio (en 75% de los casos) presentan resolución completa de las lesiones o que las de alto grado disminuyen a un bajo grado.²¹

Nivel: alta. La terapéutica con geles vaginales con ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio ha demostrado resultados positivos en el control de alteraciones citológicas, reportadas como ASCUS o LIEBG en un período de tres a seis meses, comparado con optar por la vigilancia de las lesiones.²²

Nivel: moderada. La eliminación del VPH, incluso los genotipos de alto riesgo, suele resolverse con los geles que contienen ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio. Se ha demostrado mejoría en un período de seis meses, en los hallazgos citológicos en el 80.9% de las usuarias.²³

Nivel: alta. Se ha registrado incremento de 6% de hallazgos positivos a VPH en las mujeres en quienes se opta por vigilancia de las lesiones en primera instancia, en un período de tres meses.²³

Nivel: alta. Se ha registrado que alrededor de 43% logra aclaramiento viral en un período de seis meses y 90% a dos años, con el uso de geles vaginales.²³

Nivel: baja. Se ha demostrado que los niveles séricos bajos de vitamina A, vitamina E, ácido fólico y otros micronutrientes presentan cierta influencia en la progresión de lesiones intraepiteliales cervicales a procesos oncogénicos.²⁴

Nivel: moderada. Se necesitan más estudios clínicos aleatorizados que demuestren que la suplementación con vitamina A y betacarotenos puede mejorar el aclaramiento de la infección por el VPH, e incluso evitar la progresión a CaCu.²⁵

Nivel: baja. La suplementación de ácido fólico y vitamina B12 no demostró mejoría significativa en lesiones intraepiteliales de alto grado; sin embargo, en lesiones intraepiteliales de bajo grado, los niveles séricos adecuados de éstos promueven la resolución de ASCUS y LIEBG.²⁵

Nivel: alta. La vitamina D3 ha demostrado efectos benéficos en LIEBG y alto grado en comparación con placebo; asimismo, ha demostrado disminuir la recurrencia de estas lesiones.²⁵

Nivel: moderada. La suplementación con ácido alfa lipoico (y otros ácidos como el cítrico) puede ser una alternativa en el tratamiento de lesiones de bajo grado; sin embargo, se recomiendan períodos mayores a tres meses de tratamiento.²⁶

Nivel: moderada. El ácido fólico actúa en la síntesis de nucleótidos y de la metilación del DNA, lo cual puede promover la resolución de lesiones intraepiteliales cervicales.²⁷

Nivel: alta. El tratamiento de las lesiones intraepiteliales cervicales con vitamina B12 no ha demostrado tener asociación con la prevención del CaCu.²⁷

Nivel: moderada. Los niveles séricos de folatos pueden representar un riesgo en la progresión de lesiones intraepiteliales de alto grado, pero se necesitan mejores estrategias de investigación para comprobarlo y emitir recomendaciones.²⁸

Recomendaciones

Nivel: moderada. Se ha demostrado que la utilización de geles vaginales que contienen ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio son seguros en pacientes con alteraciones cervicales.²¹

Nivel: alta. Los geles con un pH ácido de 3 son capaces de inactivar virus y la concentración de bacterias en la microflora vaginal.²¹

Nivel: baja. Se ha demostrado que el ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio pueden prevenir e incluso aniquilar el efecto cancerígeno de los VPH, al menos por un tiempo porque modifican en el microambiente vaginal y probablemente modulan el microbioma local y la inmunidad.²¹

Nivel: moderada. El tratamiento preventivo se asoció con mejores resultados citológicos, además de que protegió eficazmente contra el desarrollo de un proceso oncogénico.²¹

Nivel: moderada. Existen pocos efectos secundarios reportados con la administración de geles vaginales con ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio, a saber, ardor, descarga vaginal, sangrado transvaginal leve, micosis y dolor abdominal.²²

Nivel: baja. La capacidad antioxidante de los geles que contienen ácido cítrico, dióxido de silicio, selenio y selenito de sodio podría reducir el riesgo de persistencia viral al disminuir el estrés oxidativo asociado con la carcinogénesis inducida por el VPH.²³

Nivel: moderada. La suplementación con multivitamínicos (vitamina A, B3, B12, D, ácido fólico y zinc) ha demostrado disminuir la progresión de lesiones intraepiteliales cervicales.¹³

Nivel: baja. Los niveles séricos bajos de ácido fólico han demostrado ser un cofactor importante en la persistencia de lesiones intraepiteliales cervicales, e incluso en la progresión hacia CaCu, aunque su mecanismo todavía se desconoce.²⁴

Nivel: moderada. La suplementación de ácidos grasos puede disminuir la inflamación y, por consiguiente, reducir la supervivencia de células cancerígenas.²⁵

Nivel: baja. La suplementación de zinc ha demostrado ser superior a placebo en el aclaramiento viral en un período de tres meses.²²

Nivel: moderada. Los bajos niveles de antioxidantes pueden dar lugar a la progresión de lesiones cervicales precancerosas. Los suplementos Q10 pueden incidir en la prevención de las lesiones intraepiteliales cervicales.

Nivel: moderada. La administración de multiminerales y suplementos Q10 pueden ser una opción de tratamiento para tratar anormalidades citológicas cervicales, pero se necesitan estudios clínicos aleatorizados para emitir futuras recomendaciones.²⁹