El cáncer de piel es la neoplasia más común en el mundo: 1.5 millones de casos por año. El carcinoma de células basales (basocelular) es el más frecuente y representa el 70% de los casos, seguido por el carcinoma de células espinosas (epidermoide) en 27%. El melanoma cutáneo representa aproximadamente el 2% de las neoplasias cutáneas malignas; sin embargo, es el responsable del 80% de las muertes asociadas con cáncer de piel.^1,2

Es una neoplasia maligna que se origina en los melanocitos, células productoras de melanina, localizadas en la capa basal de la epidermis. El melanoma invasor representa el 91.2% de todos los melanomas. Ante este panorama, la presente oncoguía incluye sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes con melanoma cutáneo; no constituye razonamientos costo-eficientes ni determinantes para la compra de medicamentos. Su objetivo principal es contribuir a la homogeneidad de criterios en el manejo de dicha neoplasia.

Epidemiologia mundial

El melanoma predomina en países desarrollados, con un estimado de 82% de los casos nuevos y el 66% de la mortalidad. Globalmente, hay 325,000 nuevos casos por año y 57,000 muertes anuales, de acuerdo con la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC, International Agency for Research on Cancer) a través del proyecto GLOBOCAN 2020.³

La mayor incidencia se observa en población caucásica, que tiene un riesgo, a lo largo de la vida, de 2.6% (10 veces mayor que no caucásicos), seguida por población hispana en 1.3% y en raza asiática/afroamericana en 1%. El sexo masculino (3.8/100,000) tiene una relación 1.5:1 con respecto al sexo femenino (3.0 / 100,000). El mayor pico de incidencia se presenta en población adulta entre 55 a 65 años, con una media de 57 años.

Los países con mayor afección son Australia y Nueva Zelanda (37 por 100,000 personas-año), Europa Occidental (19 por 100,000 personas-año), Estados Unidos (18 por 100,000 personas-año) y Escandinavia (17 por 100,000 personas-año).² De América Latina, el país con mayor incidencia es Brasil, nación que alcanza una tasa de 4.9 en regiones como Sao Paulo, seguido de Uruguay (4.6), Argentina (3.1), Ecuador (3.2), Colombia (3.1), Chile (2.6) y México (1.2).⁴

Epidemiología nacional

De acuerdo con el GLOBOCAN 2020, en México el melanoma cutáneo ocupa el vigésimo primero lugar entre los tumores malignos; con una incidencia de 2,051 nuevos casos diagnosticados.

Representa el 1% de todas las neoplasias malignas en el país y tiene una prevalencia a 5 años de 4.6 por 100,000 personas-año. Se reportan 773 defunciones, lo cual se traduce en el 0.86% de todas las muertes por cáncer en dicho período.³

En México, así como en el resto del mundo, existe un incremento en la incidencia de esta neoplasia. De acuerdo con información proporcionada por la Clínica de Melanoma del Instituto Nacional de Cancerología (INCan), el Hospital Universitario de Monterrey y el Centro Médico Nacional "20 de Noviembre", se ha observado un aumento de 500% en su incidencia y la mortalidad en los últimos 15 años. También ha incrementado en 78%, de acuerdo con la información proporcionada en 2016 por el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI).⁵

En el reporte epidemiológico de 2016 del INCan, que incluyó a 1,219 pacientes, la distribución fue de predominio en mujeres (58.5%) y la edad media de aparición fue de 57 años. Como grupo de edad, los menores de 60 años ocuparon el 56.3% de la población. La localización más frecuente correspondió a las extremidades (62.7%) y de éstas, predominan los acrales en casi 50% de todos los melanomas.⁶

El grosor de la lesión es el factor pronóstico más importante en ausencia de ganglios linfáticos metastáticos. La mediana del nivel de profundidad de Breslow fue de 5.2 mm, y el 43.1% de los pacientes presenta lesiones de >4 mm de profundidad. Desde series previas, se sabe que las mujeres y los pacientes menores de 60 años tenían una lesión más delgada, en comparación con los hombres (2.7 vs. 4.0 mm p=0.00001) y aquéllos mayores de 60 años (2.6 vs. 4.0mm p=0.006).^6,7

Otro factor importante a considerar es la ulceración; globalmente el 39.9% de las lesiones la presentaba. Los hombres (69.3%) y los mayores de 60 años (67.6%) frecuentemente tenían más lesiones ulceradas que las mujeres y los menores de 60 años, respectivamente (p=0.00011 y p=0.00022, en ese orden).⁷

El patrón de crecimiento clínicopatológico más común correspondió al melanoma acral lentiginoso en 44.1%, seguido del melanoma nodular en 37.3% y el de diseminación superficial en 17.4%, confirmado en varias series mexicanas.⁵ Las lesiones en cabeza y cuello representan 21% de todos los melanomas. La lesión más frecuente es del tipo lentigo maligno, diseminación superficial y nodular, respectivamente. No existieron diferencias de género ni de edad, con respecto al patrón de crecimiento.⁷

Factores de riesgo

Los siguientes factores se han asociado con el desarrollo de melanomas cutáneos:

1. Melanoma previo. Incrementa riesgo hasta 32% de melanomas subsecuentes, especialmente en el primer año tras diagnóstico.
2. Fenotipos Fitzpatrick I y II. Piel blanca, en especial cabello rubio o rojo y ojos azules. Se asocian con variantes en MC1R que regula la producción de eumelanina y feomelanina. El riesgo relativo en personas con piel blanca es 1-3, con cabello claro es de 2, y de 2-4 entre los pelirrojos.
3. Radiación ultravioleta (UV). Los rayos UV-A y UV-B se consideran carcinógenos. Están asociados a la exposición solar de manera intermitente y generan quemaduras. La radiación UV también incluye fuentes internas como camas de bronceado o aparatos de soldadura, los cuales incrementan 16-20% el riesgo de melanoma. Ello se relaciona directamente con los hábitos recreacionales, actividades laborales y la latitud donde se radica.
4. Historia familiar. El 5% de los pacientes tiene historia familiar de la enfermedad. El riesgo relativo es de 2.24 con un familiar afectado y de 5 en pacientes con dos familiares con dicha patología. La principal mutación identificada es CDKN2A, la cual altera la función de p16, regulador negativo de la progresión del ciclo celular. Otras mutaciones asociadas en menor grado son BRCA1 y 2, p53, RB1. El principal sitio afectado en 57% de los casos son las extremidades.
5. Xeroderma pigmentoso. Es una enfermedad autosómica recesiva, rara, con incremento en la sensibilidad a la radiación UV. Se asocia principalmente con cáncer de piel no melanoma (RR 10,000); sin embargo, también incrementa el riesgo de melanoma hasta 2,000 veces más.
6. Nevo congénito. La clasificación más utilizada los divide en pequeños (menores de 1.5 cm) que conlleva un riesgo de transformación maligna de 1-2%, intermedios (1.5 a 20 cm) con riesgo de 2-8%, y gigantes (mayores de 20 cm) con riesgo entre 3 y 15%, con una media de 4.5%. El principal sitio afectado es el tronco en 41%.
7. Nevo melanocítico común adquirido. El riesgo relativo de melanoma es proporcional al número de nevos adquiridos; es decir 1.0, 1.8, 3.0 y 3.4 veces mayor para los pacientes con menos de 25, 50, 75 y 100 nevos adquiridos.
8. Nevos displásicos o nevos con alteración en la citoarquitectura. De acuerdo con la clasificación de Kraemer, el riesgo de malignización oscila entre 20.6% (para los pacientes en clasificación A) hasta 100% para los pacientes en clasificación D2. El diagnóstico en un caso esporádico (historia familiar ausente) se hace en presencia de más de 100 nevos melanocíticos, uno o más nevos mayores de 8 mm o uno con características clínicas atípicas. El riesgo es mayor para pacientes con 10 o más nevos displásicos.
9. Inmunosupresión/trasplante. Pacientes con trasplante de órganos sólidos incrementa 2-4 veces el riesgo de melanoma, en relación con terapias inmunosupresoras como ciclosporina y sirolimus. Este grupo amerita revisión anual por dermatólogo.

Fisiopatología

Es una patología compleja, caracterizada por alteraciones genéticas secuenciales que implican la activación de múltiples señales oncogénicas. De manera breve, inicia con la activación de la mutación BRAF V600, tras la activación del TERT. Esto favorece alteraciones en los genes que controlan el ciclo celular como CDKN2A, ARID1A/B y p53. Éstas afectan las vías de señalización celular MAPK, PI3K, PTEN y la vía mTOR. Al mismo tiempo, hay una evasión a la respuesta inmune adaptativa, tras la supresión de los linfocitos T y TGFb.⁸

Clasificación clinicopatológica y genética

El melanoma invasor se clasifica en cuatro subtipos histológicos:

1. Melanoma de diseminación superficial. El más frecuente a nivel mundial (41%). Se caracteriza por un crecimiento radial como una placa heterocrómica, hasta presentar la fase de crecimiento vertical tardía. En México representa el 17.4% de los melanomas cutáneos.
2. Melanoma nodular. Segundo subtipo más frecuente, en 16% de los casos. Es una lesión exofítica negro-marrón, friable y ulcerada con un crecimiento vertical acelerado, por lo que suelen tener Breslow de mayor grosor y son de peor pronóstico.
3. Melanoma lentiginoso maligno. Representa el 2.7-14% de los pacientes. Prevalece en sitios fotoexpuestos como cabeza y cuello y extremidades superiores; así como en adultos mayores.
4. Melanoma acral. A nivel mundial es el menos frecuente, con una incidencia del 1-5%. Sin embargo, en México y en otros países latinoamericanos es el subtipo más frecuente hasta en 44% de los pacientes. Es una lesión localizada en región palmoplantar o subungueal, sitios sin fotodaño intenso.
5. Otros subtipos poco frecuentes. Melanoma displásico (1.4%), caracterizado por presencia de fibroblastos y colágeno, intercaladas con las células tumorales. El melanoma amelanánico (3%) se caracteriza por ausencia de melanina (sin pigmento) que predomina en cabeza y cuello y en el subtipo nodular. Se consideran variantes de mal pronóstico.⁹

A partir de 2018, la Organización Mundial de la Salud (OMS) agrega una clasificación basada en la patogénesis del melanoma en relación con la exposición solar. De manera global, se divide en el grupo con exposición solar en dos subgrupos: bajo grado de daño solar acumulativo y piel con exposición crónica al sol. A su vez, están los melanomas en sitios no fotoexpuestos y sin asociación a radiación UV como:

• melanoma acral,
• melanomas mucosos y
• melanomas que surgen de nevo congénito/nevo de Spitz/nevo azul.

El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA, The Cancer GenomeAtlas) estableció el perfil molecular del melanoma en cuatro subtipos:

1. BRAF mutado (50%),
2. H-Ras/K-Ras/N-Ras mutado (25%),
3. NF-1 mutado (15%), y
4. Wyld-type (10%).

Ellos se relacionan con la terapia blanco e inmunoterapia como parte del tratamiento multidisciplinario.¹⁰

Las principales recomendaciones son:

• Educación a la población para disminuir la exposición solar, utilizar bloqueador solar con aplicación en zonas fotoexpuestas cada cuatro horas y evitar las sesiones de bronceo.
• Para la población general y pacientes de alto riesgo se sugiere que un dermatólogo realice una evaluación física anual.
• Tener presente la propagación de los datos de alarma en población general: asimetría, bordes irregulares, coloración anormal, diámetro >6 mm y evolución (ABCDE) han incrementado la sensibilidad de la autoexploración a casi 90%.¹¹
• En población latina se recomienda el examen ungueal y palmo-plantar de lesiones de sospecha.

Estadificación

En la actualidad, los tumores se estadifican de acuerdo con el sistema de la AJCC-UICC del 2017 (octava edición), la cual se basa en criterios clínicopatológicos del tumor cutáneo primario, la afección ganglionar y metastásica a distancia clínica, radiológica y patológicas confirmatorias.¹²

Factores pronósticos

Los factores pronósticos más importantes en melanoma cutáneo (que dependen del estadio de la enfermedad), son los siguientes:

1. Sin enfermedad metastásica regional o a distancia (estadio clínico I-II)
   1. Escala de Breslow. Factor pronóstico más importante en pacientes sin afección ganglionar. A partir del estrato granular se mide el sitio de mayor profundidad de la lesión, excepto en lesiones ulceradas, donde se mide desde la base de la úlcera. Mayor probabilidad de metástasis regional y a distancia, así como peor pronóstico en lesiones de >4 mm, donde la supervivencia global (SG) disminuye a 50% a 10 años.¹³
   2. Ulceración. Es la ausencia de epidermis intacta. Se asocia con menor supervivencia a 5 años de 80-55% en ulcerados, y aumentan el riesgo de enfermedad ganglionar oculta.¹⁴
   3. Índice mitótico Número creciente de mitosis de 0 vs.≥1 mitosis por mm²; se asocia con peor supervivencia (95% vs, 88% a 10 años). Actualmente, ya no se considera dentro de los criterios de estadificación.
   4. Edad. Menor supervivencia en pacientes mayores de 50 años.
   5. Localización anatómica del tumor. Peor pronóstico en lesiones localizadas en tronco, seguido de las que se encuentran en cabeza y cuello. Aunque esto no se ha podido documentar en nuestra población.
   6. Género. Los hombres tienen peor pronóstico: 1.87 veces más riesgo de morir por melanoma.
   7. Regresión. Su presencia se considera de peor pronóstico, lo cual sigue siendo un factor debatible.
   8. Fase de crecimiento. Las lesiones con fase de crecimiento vertical conllevan peor pronóstico, como el melanoma nodular (incrementa 2.89 veces riesgo de diseminación).
2. Con afección ganglionar (estadio clínico III)
   1. Ganglios metastáticos. Es el factor pronóstico de supervivencia a largo plazo más relevante. En pacientes con alta carga tumoral regional, la supervivencia a 10 años disminuye a 43%.
   2. Número de ganglios afectados. Peor pronóstico a mayor número de ganglios metastásicos; 1 ganglio, 2-3 ganglios, ≥4, se asocian con disminución en SG, respectivamente.
   3. Volumen de depósito secundario. La enfermedad macrometastásica incrementa el riesgo de metástasis a distancia y mayor recurrencia regional. También la localización del depósito en el ganglio más allá de afección subcapsular se asocia con mal pronóstico.
   4. Presencia de lesiones satélites y en tránsito. Pronóstico adverso.
3. Enfermedad metastásica a distancia (estadio clínico IV)
   1. Sitio, número de sitios metastáticos y número de metástasis. Peor para metástasis viscerales y a sistema nervioso central.
   2. Deshidrogenasa láctica. Su elevación por 1.5 veces su valor normal, se considera de muy mal pronóstico.
   3. Estado general. ECOG ≥2, peor pronóstico.

Estrategia diagnóstica

Ante una lesión cutánea, se deben buscar los signos clínicos que sugieran la posibilidad de un melanoma cutáneo. Los criterios más utilizados son los ABCDE:

• Asimetría,
• Bordes irregulares,
• Color no homogéneo,
• Diámetro ≥6 mm,
• Evolución (crecimiento).

La sensibilidad es de 85.5% y la especificidad de 81% de cumplir al menos 3/5 criterios.¹⁵

Existen métodos no invasivos diagnósticos que incrementan la precisión diagnóstica en lesiones melanocíticas, como el dermatoscopio y la microscopía confocal de reflectancia.

Además de la lesión primaria, se debe evaluar el resto de la superficie corporal en busca de segundos primarios cutáneos sincrónicos, así como lesiones satélite o en tránsito, las cuales consisten en émbolos tumorales intralinfáticos localizados a <2 cm o >2 cm, respectivamente del tumor primario.

Las zonas linfoportadoras deben evaluarse de acuerdo con la localización del tumor primario; ya sea cuello, parótida, axilas o región inguinal, respectivamente.¹⁶

En todos los casos, el diagnóstico clínico deberá confirmarse con el estudio histopatológico mediante la biopsia de la lesión. La biopsia puede ser:

• Incisional. Implica la remoción de un fragmento de la lesión, que incluya la parte más profunda de la misma (más pigmentada, ulcerada, nodular), así como un segmento de piel sana y tejido celular subcutáneo adyacente. Es el método de elección en caso de lesiones grandes (>1cm) o en la que la resección completa ameritaría la reconstrucción con un colgajo complejo. El objetivo es diagnóstico, no terapéutico. Cabe señalar que no deben realizarse biopsias por rasurado o curetaje, ya que no permiten una adecuada valoración histológica, ni del Breslow de la misma.
• Escisional. Consiste en la total remoción macroscópica de la lesión con un margen macroscópico de no más de 2-3 mm. Es el método de elección en lesiones de <1 cm y con una ubicación que permitan ser resecados en su totalidad, sin importantes secuelas. El defecto debe cerrarse por primera intención o con un colgajo local sencillo. La dirección de la incisión debe ser longitudinal, en dirección de la probable vía de drenaje linfático. Una biopsia realizada en forma inapropiada puede afectar seriamente la decisión de salvamento de una extremidad, la extensión de la cirugía respectiva-curativa y el pronóstico de un paciente.

Una vez establecido el diagnóstico de melanoma con los requerimientos mínimos de Patología, se procede a la estadificación de los pacientes mediante estudios de extensión de acuerdo con los hallazgos clínicopatológicos (Tabla 1).

Para las lesiones menores de 8mm de Breslow, sin ulceración (cT1a) con examen físico normal, no serán necesario mayores estudios de extensión, ya que la frecuencia de enfermedad metastática regional y a distancia es de 1%.¹⁷

Para las lesiones entre 1 y 4 mm o menores de 1 mm, con datos de alto riesgo como ulceración, regresión o discordancia clínicopatológica (≥cT1b), se debe descartar la afección ganglionar regional mediante un ultrasonido de la zona linfoportadora; el cual muestra sensibilidad de 60% y especificidad de 97% en la estadificación inicial.

En los pacientes sin presencia de afección ganglionar clínica ni radiológica (EC IB- IIC), únicamente se solicita una tele de tórax y laboratorios de rutina.

Para lesiones mayores de 4 mm (cT4) o con evidencia clínica de enfermedad metastática regional o a distancia (EC III-IV), se solicitará como estudio de extensión idealmente el PET-CT con 18-FDG, el cual demuestra la mayor sensibilidad diagnóstica para enfermedad metastásica. En caso de no contar con él, se debe solicitar una tomografía axial de tórax y abdomen-pelvis como alternativa.¹⁸

Para las lesiones en cabeza, cuello y tórax superior se incluirá la parótida, el cuello y el mediastino. En caso de identificar una adenopatía de sospecha, se debe descartar la presencia de enfermedad metastásica mediante una toma de biopsia por aspiración con aguja delgada guiada por ultrasonido, el cual tiene sensibilidad diagnóstica de 82%. Se solicitarán tomografías de cráneo, gammagrama óseo u otros estudios especiales sólo en el caso de sospecha clínica de afección neoplásica y resonancia magnética de cráneo a todos los pacientes a partir del EC IIIC, de acuerdo con las guías NCCN (National Comprehensive Cancer Network).¹⁹

El tratamiento depende del estadio clínico de la enfermedad. En estadios tempranos, con enfermedad localizada, los objetivos son la curación de la enfermedad con control locorregional y obtener la suficiente información patológica para una adecuada estadificación. En enfermedad localmente avanzada, con afección ganglionar clínica o radiológica, el tratamiento de elección es la linfadenectomía terapéutica y valorar terapia adyuvante de acuerdo con el resultado definitivo histopatológico. En la enfermedad metastásica, el estándar es el tratamiento sistémico con inmunoterapia de primera elección, terapia blanco o citotóxicos. La cirugía desempeña un papel fundamental en casos muy seleccionados, oligometastásicos o desde el punto de vista paliativo.

Tratamiento de la lesión primaria

La información existente se deriva de cuatro estudios prospectivos, aleatorizados y comparativos:

• el Estudio Sueco² de Ringborg,
• el del Intergrupo de Melanoma³ de Karakousis y Balch,
• el de Veronesi⁴ (OMS) y
• el del Grupo de Estudio de Melanoma del Reino Unido⁵ dirigido por Meirion Thomas.

En todos ellos se compara el efecto de los márgenes de resección en el control local y supervivencia. Los márgenes de resección estudiados son de 1 vs. 3, 2 vs. 4 y 2 vs. 5 centímetros.

No hay diferencia en los eventos de supervivencia ni control local de la enfermedad entre los márgenes de resección reducidos y los amplios en ninguno de los resultados de los cuatro estudios. Una vez conocida la profundidad de la lesión (Breslow) se planteará la resección con márgenes establecidos a sugerencia de los estudios previos.

Para las lesiones in situ, un margen de resección de 5 mm es suficiente; las lesiones con Breslow menor de 2 mm, un margen de 1 cm. Para las lesiones mayores de 2 mm de Breslow se requerirá al menos 2 cm de resección que incluye piel y tejido celular subcutáneo sin fascia. Estas recomendaciones se emiten de acuerdo con la OMS, el grupo de estudio holandés, el grupo de estudio del Reino Unido y la NCCN.

Actualmente, se encuentra en curso el estudio MelMart, donde se examina la seguridad en recurrencia local y supervivencia cáncer especifica con la disminución del márgen macroscópico a 1 cm vs. 2 cm en melanomas de riesgo intermedio y alto.^19-22 Se reconstruye mediante cierre primario, colgajos locales, injertos o colgajos microvascularizados, de acuerdo con el tamaño y localización del defecto.

Las lesiones en la región facial deberán seguir las mismas recomendaciones emitidas anteriormente, aunque en los casos en los que la resección o reconstrucción sea limitada por las estructuras adyacentes, se podrían reducir los márgenes al mínimo recomendado.

Tratamiento de los relevos linfáticos

Una vez resuelto el manejo de la lesión primaria, se deberá resolver el estado ganglionar del paciente. De esta forma, podemos dividir a los pacientes en dos grandes rubros: los que se presentan con ganglios clínicamente negativos y los que se presentan con ganglios clínicamente positivos.

Representan un grupo heterogéneo de pobre pronóstico, cuya supervivencia depende del número de ganglios linfáticos afectados, del volumen metastásico (macro vs. micrometástasis), patrón de invasión en el ganglio y de la presencia o ausencia de otro tipo de diseminación linfática, como las lesiones en tránsito o satélites.

El riesgo de afección ganglionar depende de la profundidad de invasión del tumor primario, la cual oscila entre 2% en neoplasias delgadas y 57% en neoplasias gruesas y ulceradas.

Idealmente, todo paciente con ganglios clínicamente positivos deberá contar con confirmación citopatológica preoperatoria; en caso de que el hallazgo ocurriera durante la intervención quirúrgica de una adenopatía de alta sospecha, se pudiera solicitar estudio transoperatorio antes de decidir realizar la disección formal de la zona linfoportadora.

Hasta el momento, el tratamiento estándar en pacientes con metástasis ganglionares por melanoma es quirúrgico y se basa en escisión del relevo ganglionar afectado (disección linfática) de acuerdo con el sitio del primario. Aproximadamente 10-25% de los melanomas se originan en cabeza y cuello.^2,5

La disección radical modificada de cuello (N. I-V) es la mejor opción de manejo en los pacientes con metástasis en esta región, pero se limita en los casos con enfermedad voluminosa, que afecte múltiples estaciones y con extensión extranodal a estructuras neurovasculares adyacentes.²³

Un indicador de calidad es el número de la cosecha ganglionar; más de 20 ganglios es el objetivo. La parotidectomía superficial se recomienda en tumores con evidencia de afección ganglionar intraparotídea o primarios de región fronto-temporal. Los pacientes con afección axilar serán llevados a disección de los tres niveles, ya que hasta 16.9% tendrá afección del nivel III, con enfermedad clínicamente identificable del nivel I y II.²⁴

La evaluación de por lo menos 20 ganglios es lo ideal. Los depósitos en región inguinal representan la mayor parte de los pacientes vistos con metástasis ganglionares en nuestro país, y también los que más controversia generan. En la disección inguinal se debe obtener un mínimo de siete ganglios. El área de mayor polémica es la adición del componente pélvico a la disección inguinal, la cual se debe realizar al tener ≥4 adenopatías inguinales, ganglios inguinales clínicamente palpables, ganglio de Cloquet positivo o evidencia radiológica de enfermedad pélvica.^19,25 El número de ganglios evaluados debe ser entre 10 y 12.²⁶

La mayoría de los pacientes con melanoma no tiene afección ganglionar al momento del diagnóstico.^1,2 El patrón de diseminación es altamente predecible (los relevos ganglionares son el principal sitio de metástasis).

Anteriormente, los pacientes sin evidencia de afección ganglionar eran llevados a disecciones electivas, con el beneficio supuesto de eliminación de depósitos micrometastásicos y mayor supervivencia. Después de los estudios de la Clínica Mayo²⁰, el Intergrupo de melanoma¹⁹ y de la OMS²¹ se logró concluir que los pacientes no obtenían el beneficio esperado en términos de supervivencia ni de control de la enfermedad, por lo que, aunado a la introducción del ganglio centinela (GC), estas prácticas médicas fueron abandonadas.

En 1990, Donald L. Morton introduce el concepto de GC en melanoma²² y a partir de esa fecha se ha consolidado como el estándar para la estadificación ganglionar y para normar la conducta terapéutica subsecuente con linfadenectomía complementaria o terapias adyuvantes sistémicas.²⁷ Se definió GC como «el primer ganglio o grupo de ganglios que reciben el drenaje aferente de un tumor primario»; operativamente se precisó como «aquel o aquellos ganglios azules, calientes y/o con una radioactividad mayor al 10% del ganglio más caliente».

El porcentaje de detección en centros con experiencia es del 95-99%, con disminución importante en la morbilidad asociada contra la linfadenectomía de rutina (4.6% vs. 23.2%). El número de ganglios centinela obtenido se relaciona directamente con las tasas de falsos negativos; resecar un solo ganglio se asocia con 13% de posibilidad de falso negativo.²⁸

Los pacientes candidatos a GC incluyen ganglios clínicamente negativos, lesiones con un Breslow >1 mm de profundidad (cT1b). También considerar en lesiones con un Breslow <1 mm, pero con datos de ulceración, regresión, aquéllos en los que la biopsia fue obtenida mediante rasurado, o el que sea incongruente con la imagen clínica (sospecha de mayor profundidad a lo reportado).¹⁹

Para incrementar la detección del GC y disminuir la tasa de falsos negativos se han estudiado diversas técnicas de identificación. La linfocentellografía o el SPECT-CT preoperatorio tiene gran utilidad, sobre todo en lesiones con drenaje linfático ambiguo como son las lesiones en cabeza y cuello o en torso. Además de la obtención de las imágenes del mapa del drenaje linfático, de manera transoperatoria se puede utilizar una gammasonda para la identificación de este GC, tras la aplicación perilesional del radiocoloide.²⁹ Además, se ha evidenciado que utilizar una doble o triple técnica en la identificación del GC es lo que confiere tasas tan altas de sensibilidad, por lo que la aplicación de un colorante como azul patente (o en la actualidad verde indocianina) se aconseja en todos los casos.

Todos los ganglios considerados centinelas deben ser analizados mediante tinción con hematoxilina-eosina y, al menos, un marcador de inmunohistoquímica (HMB-45, Melan A y/o proteína S-100).

El análisis de los ganglios se realiza de manera definitiva en Patología mediante técnicas de ultraestadificación, ya que ésta ha incrementado la detección de enfermedad micrometastásica y de células tumorales aisladas, las cuales se han constituido como factores pronósticos adversos en cuanto a SG, así como en la toma de decisiones terapéuticas sistémicas o una disección complementaria del área afectada.³⁰

El manejo convencional de los pacientes con GC negativo es la observación, lo cual ocurre hasta en el 80-83% de los casos. Sin embargo, entre 17 y 20% de los pacientes tendrán el GC metastásico (micro o macroscópico), con indicación de realizar una linfadenectomía complementaria, con algunas excepciones.³¹ Estos hallazgos surgen de diversos estudios como el MSLT-1 en el que se comparó la resección amplia (RA) del primario sin GC y realizar linfadenectomía hasta la recurrencia regional, contra RA + GC, y en caso de ser positivo, linfadenectomía complementaria inmediata. Este estudio demostró la utilidad pronóstica del GC, además de menor recurrencia regional tras realizar GC y ofrecer tratamiento temprano de la zona linfoportadora.

La mayoría de las disecciones complementarias del área afectada es negativa; es decir, entre 75-95% de las ocasiones²³; no obstante, en el INCan, 37.5% es positiva. Cuando se realiza una linfadenectomía complementaria, el 83% de los ganglios no centinelas positivos se encontrará en el mismo nivel ganglionar donde se detectó el GC inicial. Al igual que en el escenario de la enfermedad ganglionar positiva (EC III), las linfadenectomías complementarias aceptadas con GC positivo dependen de la región: disección inguinofemoral, disección radical modificada del cuello y disección axilar radical (N. I-III).

Los factores pronósticos asociados con incremento en el riesgo de tener ganglio no centinela metastásicos incluyen: ulceración, Breslow >4 mm, invasión linfovascular (ILV), depósito tumoral de >1 mm, extensión extranodal (ENE), invasión parenquimatosa ganglionar.³²

Actualmente, existe un debate acerca del beneficio de la linfadenectomía complementaria en pacientes con enfermedad ganglionar detectada por GC, sobre todo tomando en consideración la morbilidad de este procedimiento como el linfedema (20.4% vs. 12.45).³¹

Las guías NCCN establecen, como una opción adecuada en EC IIIA, la vigilancia estrecha con ultrasonido de la zona linfoportadora, si se cumplen ciertos criterios como la carga tumoral limitada en el ganglio de <1 mm y el tipo de invasión ganglionar que sea únicamente subcapsular; ello derivado de estudios con tasas de recurrencia de <1%.¹⁹

Dos estudios prospectivos evaluaron el alcance en SG de la linfadenectomía complementaria, en pacientes con GC metastásico comparativo vs. dejar en vigilancia: MSLT-II y DeCOG-SLT.^32,33 En ninguno de ellos se demostró una diferencia entre SG; además el estudio DeCOG-SLT tampoco demostró efecto en la recurrencia, pero en el americano MSLT-II hubo mejor control locorregional. Estos resultados tienen puntos debatibles que no permiten establecer de manera definitiva una postura en cuanto a omitir la linfadenectomía complementaria, sobre todo porque la mayoría de los pacientes incluidos tuvo lesiones de profundidad intermedia (1.2-3.5 mm), la mayoría sin ulceración y con infiltración metastásica ganglionar mínima en GC.

En México, la mayoría de los pacientes tiene lesiones gruesas (media 5 mm), lesiones ulceradas y no hay acceso fácil para ultraestadificar el GC.⁷ Además, se debe tomar en cuenta el acceso a terapias adyuvantes sistémicas en nuestro país y el acceso al sistema de salud para cumplir la vigilancia estrecha.

Tratamiento con lesiones en tránsito y satélites

Las lesiones en tránsito/satélite se consideran enfermedad regional y ocurren en 5-10% de los pacientes con lesiones de alto riesgo (Breslow >4 mm, ulcerados, adenopatías metastásicas). Su tratamiento depende del número de lesiones, extensión anatómica, presencia de otras lesiones metastásicas y estado general del paciente. Puede llevarse a cabo la resección quirúrgica marginal en el caso de lesiones aisladas (menos de tres), perfusión (PAE) o infusión aislada (IAE) de la extremidad en pacientes con múltiples lesiones no resecables.

El fármaco estándar en la perfusión es melfalán (L-fenil alanina mostaza) con factor de necrosis tumoral (TNF). Esta terapia regional incrementa la concentración de los fármacos de manera locorregional sin la toxicidad sistémica por vía intravenosa convencional; también ofrece tasas de respuesta objetiva hasta en 70-75%, y con remisión completa hasta 50%.³⁴ En la actualidad el uso de las terapias regionales ha perdido terreno debido al avance y mayores tasas de respuestas con la inmunoterapia, por lo que se estudia el papel de otras terapias regionales como T-VEC.

Tratamiento adyuvante

Entre 30 y 50% de pacientes con etapa clínica II B/C y 40-70% de pacientes con etapa clínica III de melanoma tienen recurrencia y fallecen por enfermedad en los primeros cinco años posteriores a la cirugía.

Hasta antes de 2015, el tratamiento adyuvante estándar en melanoma era el interferón alfa 2b pegilado, indicado principalmente en tumores ulcerados, con Breslow >4 mm y con ganglios positivos tras linfadenectomía. El beneficio se observa en supervivencia libre de recurrencia (SLR), pero sin modificar la SG, de acuerdo con el estudio Sunbelt.³⁵

Inmunoterapia

Gracias a la comprensión de la fisiopatología molecular y a la respuesta inmunitaria del melanoma, en 2016 se demuestra el beneficio de la inmunoterapia adyuvante. Utilizar los puntos de control inmmunitario como anti-CLTA-4 (ipilimumab) y anti PD-L1/PD-1 (nivolumab) ha demostrado un beneficio en SLR a 5 años de 40.8% y SG a 5 años de hasta 65% en pacientes con estadio clínico III.

Se estableció como estándar ala monoterapia, como parte del tratamiento adyuvante en pacientes con EC IIIB-IV, tras la resección completa de la enfermedad. El fármaco con mejores respuestas fue nivolumab, con SLR a 1 año de 70.5% vs. 60%, comparativamente contra ipilimumab.³⁶ Algunas series han demostrado también beneficio en el EC IIB-IIC con pembrolizumab (ant PD-1) en SLR a 21 meses de 86% vs. 77% en grupo de placebo del estudio KEY-NOTE 716, sin datos a largo plazo del beneficio en SG; se debe considerar riesgo-beneficio en relación con efectos adversos severos de la inmunoterapia en este subgrupo.³⁷

En cuanto a terapias blancas, en los pacientes con mutación del BRAF V600E y estadio III, el duplete dabrafenib-trametinib durante 12 meses incrementa la SLR a 3 años a 58% vs. 39% y SG a 3 años de 86% vs. 77% en grupo placebo.³⁸

Radioterapia adyuvante

La relevancia de la radioterapia (RT) no está bien definida en el manejo del tumor primario resecable, pero existe evidencia de su uso en lecho linfoportador para disminuir recurrencia regional en un grupo de alto riesgo; de cualquier modo no tiene efecto SLR ni en SG. Estos grupos de riesgos incluyen: extensión extracapsular metastásica, ≥1 ganglio parotídeo,≥2 ganglios cervicales o axilares, ≥3 ganglios inguinofemorales. De acuerdo con las guías NCCN, los potenciales regímenes de RT incluyen: 30 Gy en 5 fracciones por 2 semanas, 48 Gy en 20 fracciones por 4 semanas o 50-66 Gy en 25-33 fracciones por 5-7 semanas.¹⁹

Tratamiento neodyuvante

Actualmente no es un estándar, se encuentra en protocolo de estudio mediante estudios fase II para enfermedad estadio III. Dos de los estudios más prometedores son el PRADO y el OpACIN-neo, que exploran el uso de nivolumab con ipilimumab durante dos ciclos neoadyuvantes en EC IIIB y IIIC y previo marcaje de un ganglio índice. De acuerdo con la respuesta patológica de ese ganglio se evalúa el tratamiento a seguir en dos grupos:

1. respuesta patológica mayor (<10% células viables), se deja en vigilancia o
2. pacientes sin respuesta patológica mayor, llevados a disección linfática con o sin terapia adyuvante.^39,40

Los resultados a corto plazo han demostrado respuesta patológica mayor del 60%, efectos adversos mayores (G3-4) en 30%, y la SLR a 28 meses fue de 85%. También se está investigando la conveniencia de utilizar únicamente un agente anti-PD-1 y la terapia blanco con inhibidor BRAF/MEK, con resultados prometedores a corto plazo.

Tratamiento de la enfermedad metastásica

En la mayoría de los casos, el tratamiento del melanoma metastásico tiene carácter paliativo. El pronóstico a 5 años es pobre, aproximadamente 14%. Los pacientes más beneficiados por una cirugía son quienes tienen un solo sitio metastásico en tejidos blandos, pulmonar o hepático, los que tienen un período de remisión prolongado (>12 meses), y quienes tienen lesiones completamente resecables.

El beneficio en una resección R0 se ha observado en algunas series, con incremento de la SG 1 año de 75% vs. 25%.^39-41

Las metástasis cerebrales de melanoma son el tercer sitio en frecuencia de metástasis a distancia, después de tejido subcutáneo y ganglios linfáticos. En el 75% de los casos, las lesiones metastásicas son múltiples. Sin tratamiento, la sobrevida media es de apenas 3 a 4 semanas, pero en pacientes seleccionados con enfermedad accesible, la cirugía puede ser una buena opción terapéutica o la radioterapia. En las metástasis al tracto digestivo, de pronóstico sombrío, una pequeña proporción (cercana al 10%) podría alcanzar supervivencias de 5 años con el tratamiento quirúrgico.

En enfermedad irresecable, el uso de inhibidores BRAF (como dacarbazina y vemurafenib) ha demostrado incremento en la mediana de supervivencia de entre 9.7 hasta 13 meses, así como en la supervivencia libre de progresión (SLP) de hasta 5 meses vs. 1.6 meses.

Con el advenimiento de la inmunoterapia, en la actualidad se recomienda en el escenario metastásico el uso de anti PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) solo o en combinación con ipilimumab como primera línea. En caso de contar con la mutación BRAF, se puede utilizar terapia blanco con dabrafenib-trametinib.^40,42 Se desconoce la duración óptima de estas terapias.

En caso de no contar con acceso a inmunoterapia o no ser candidato a la misma, se puede utilizar tratamiento sistémico citotóxico como temozolamida en monodroga, carboplatino/paclitaxel o dacarbazina. El beneficio en SG es limitado, por ello se ha relegado como una última opción terapéutica.

Tratamiento de la enfermedad recurrente

La recurrencia locorregional (a excepción de los relevos linfáticos) es aproximadamente del 12 al 18% global. Es más frecuente en las lesiones de alto riesgo (estadios IIC y III) y en forma de lesiones en tránsito que como recurrencia local aislada.³ Es un evento adverso que ensombrece el pronóstico de los pacientes ya que en muchos de los casos conlleva una recurrencia sistémica concomitante. Cuando esto sucede, serán manejados como enfermedad metastásica.

Aproximadamente 5-10% de los pacientes con melanoma de alto riesgo (con Breslow mayor de 2 mm, presencia de ulceración, ganglios positivos o recurrentes) desarrollarán lesiones en tránsito durante la evolución de la enfermedad.

Para las lesiones aisladas, el tratamiento es similar al tratamiento primario^3-5: se realizará resección marginal con el objetivo de obtener un R0. En caso de ser enfermedad irresecable a considerar las terapias regionales con PAE, IAE o incluso terapia inmune T-VEC. En caso de ser enfermedad voluminosa, con dolor incontrolable, ulceración, infección o sangrado se pudiera justificar la amputación de la extremidad.

El seguimiento dependerá del estadio clínico de la enfermedad inicial, ya que se relaciona con el tipo de recurrencia locorregional y a distancia. De acuerdo con la NCCN y guías ESMO (European Society for Medical Oncology), todos los pacientes ameritan revisión clínica cada 3-4 meses los primeros dos años, luego revisión semestral hasta el quinto año y posteriormente anual; con esta medida se logra detectar el 50% de las recaídas.

Los estudios de imagen, como un ultrasonido de las zonas linfoportadoras, se justifican en pacientes con EC IIB-III; incluidos quienes tienen GC positivo que no es llevado a disección complementaria cada cuatro meses los dos primeros años y posteriormente cada seis meses del tercer a quinto año.

La tasa de detección de recaída regional es 13%. Otros estudios de imagen como la tele de tórax y DHL se pueden realizar desde el EC IB en adelante. Para enfermedad localmente avanzada y metastásica inicial (EC IIC - IV) se sugiere seguimiento con TC de tórax y/o PET-CT semestral, los primeros cinco años. El resto de estudios de imagen se realiza de acuerdo con sintomatología presentada.^17,19