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aHospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Grupo Mexicano de Trabajo de LMC, LLC y NMP (Ph-), Hospital Central Militar, Ciudad de México, México; bGrupo Mexicano de Trabajo de LMC, LLC y NMP (Ph-), Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México; cGrupo Mexicano de Trabajo de LMC, LLC y NMP (Ph-), Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Ciudad de México, México; dGrupo Mexicano de Trabajo de LMC, LLC y NMP (Ph-), Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: drgibalampon@gmail.com
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2025 Apr;7:35-41.
Recibido: 08 de abril, 2025
Aceptado: 13 de abril, 2025
Publicado: 23 de abril, 2025
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La leucemia mieloide crónica (LMC) BCR::ABL1+ es una neoplasia mieloproliferativa proveniente de la célula progenitora hematopoyética. La historia natural de la LMC no tratada es bifásica o trifásica: una fase crónica indolente inicial (FC), seguida por una fase acelerada (FA), una fase blástica (FB) o ambas. Las metas actuales del tratamiento son lograr una esperanza de vida similar a la de la población sin leucemia, con adecuada calidad de vida y la posibilidad de remisión libre de tratamiento, lo cual es potencialmente alcanzable con los inhibidores de cinasa de tirosina. El objetivo de la presente oncoguía es describir las recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con BCR::ABL1+.
Chronic myeloid leukemia (CML) BCR::ABL1+ is a myeloproliferative neoplasm derived from the hematopoietic progenitor cell. The natural history of untreated CML is biphasic or triphasic: an initial chronic indolent phase (CP), followed by an accelerated phase (AP), a blast phase (BP), or both. The current treatment goals are a life expectancy similar to that of the population without leukemia, with adequate quality of life and the possibility of treatment-free remission, which is potentially achievable with tyrosine kinase inhibitors. These cancer guidelines aim to describe the recommendations for the diagnosis, treatment, and follow-up of patients with BCR::ABL1+ CML.
La leucemia mieloide crónica (LMC) BCR::ABL1+ es una neoplasia mieloproliferativa proveniente de la célula progenitora hematopoyética. Se caracteriza por la translocación cromosómica t(9;22)(q34.1;q11.2), que resulta en la formación del cromosoma Filadelfia (Ph), que contiene el gen de fusión BCR::ABL1.1
Los informes de varios registros europeos y estadounidenses muestran una incidencia anual de 0.7 a 1.0/100 000, promedio de edad al diagnóstico de 57 a 60 años y una razón hombre/mujer de 1,2 a 1,7. Sin embargo, en México la media de edad al diagnóstico es de 40 años.2-4
La prevalencia de la LMC no se conoce bien, pero se ha estimado que es de 10 a 12/100 000 habitantes y que constantemente aumenta debido a la mejora espectacular en la supervivencia.5
El objetivo de esta oncoguía es describir las recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con LMC BCR::ABL+.
La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la presencia del gen de fusión BCR::ABL1, el cual define la entidad tanto en la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2022 como en la Clasificación Internacional de Consenso (ICC).1,6 Por tanto, el diagnóstico de LMC suele establecerse a partir de hallazgos hematológicos en sangre periférica, como leucocitosis con desviación izquierda y basofilia, junto con la detección del gen de fusión BCR::ABL1, que representa el criterio definitorio de la enfermedad tanto en la OMS 2022 como en la ICC.
La confirmación genética puede realizarse mediante:
- Cariotipo convencional para detectar la t(9;22)(q34.1;q11.2) (cromosoma Filadelfia)
- FISH (fluorescence in situ hybridization, hibridación fluorescente in situ), útil cuando el cariotipo es no informativo o para confirmar la translocación en células interfásicas
- PCR cualitativa (qRT-PCR), que permite confirmar la presencia del transcrito BCR::ABL1 y establecer una línea de base para el monitoreo molecular posterior
- Aunque en muchos casos la enfermedad puede diagnosticarse a partir de sangre periférica, se recomienda realizar un aspirado de médula ósea (AMO) para:
- Obtener material suficiente para un cariotipo completo, con el fin de detectar alteraciones citogenéticas adicionales (ACA), que pueden tener consecuencias pronósticas
- Evaluar la morfología medular, útil para confirmar la fase de la enfermedad, especialmente ante sospecha de transformación acelerada o blástica.
Aproximadamente del 90-95% de los pacientes con LMC se diagnostican en fase inicial y hasta el 50% es asintomático, detectado mediante una biometría hemática solicitada por motivos no relacionados.
Cuando los síntomas están presentes suelen deberse a anemia o esplenomegalia y se manifiestan como fatiga, pérdida de peso, malestar general y saciedad temprana. Los síntomas por leucostasis (como priapismo, disnea o alteraciones neurológicas) son raros. La esplenomegalia es el hallazgo físico más constante, la infiltración extramedular (fuera de bazo o hígado) es poco frecuente.7
La biopsia de médula ósea no es indispensable en todos los casos, pero puede ser útil para evaluar el grado de fibrosis medular, un hallazgo que puede influir en el pronóstico y que es más relevante en diagnósticos diferenciales con otras neoplasias mieloproliferativas.8
La historia natural de la LMC sin tratamiento tradicionalmente incluía tres fases: fase crónica (FC), seguida de una fase acelerada (FA) y finalmente una fase blástica (FB). Sin embargo, las nuevas clasificaciones han refinado esta conceptualización.
La OMS 2022 elimina la FA como una categoría formal y en su lugar considera una «fase crónica de alto riesgo» basada en parámetros clínicos, citogenéticos y moleculares. En cambio, la ICC 2022 mantiene la FA como una fase diagnóstica distinta, con criterios bien definidos. En la Tabla 1 se presenta una tabla comparativa entre la clasificación OMS 2022 y la de la ICC en relación con las fases de la LMC.1,6
| Tabla 1. Comparación entre la Clasificación OMS 2022 y la Clasificación Internacional de Consenso (ICC) en relación con las fases de la LMC | ||
|---|---|---|
| Fase | Clasificación OMS 2022 | Clasificación ICC 2022 |
Fase crónica | Fase inicial de la enfermedad, caracterizada por síntomas leves o ausencia de ellos. En esta fase, la enfermedad es más manejable y responde bien a los tratamientos estándar. | Similar a la OMS, reconoce la fase crónica como la etapa inicial de la LMC, donde los pacientes suelen presentar síntomas leves o estar asintomáticos. |
Fase acelerada | Eliminada como categoría independiente; ahora se considera dentro de una «fase crónica de alto riesgo». Se identifican características de alto riesgo dentro de la fase crónica, tales como aumento de blastos (10-19%), basofilia ≥20%, trombocitopenia persistente, entre otros. | Retiene la fase acelerada como una categoría distinta. Los criterios incluyen blastos en sangre periférica o médula ósea entre 10-19%, basofilia ≥20%, esplenomegalia creciente, trombocitopenia persistente no relacionada con el tratamiento y ACA* en células Ph+ en el diagnóstico. |
Fase blástica | Definida por la presencia de ≥20% de blastos en sangre periférica o médula ósea, o por la presencia de sarcoma mieloide extramedular. | Similar a la OMS, define la fase blástica por ≥20% de blastos en sangre periférica o médula ósea, o la presencia de sarcoma mieloide extramedular. Además, la presencia de >5% de blastos linfoides en sangre periférica o médula ósea indica una crisis linfoblástica. |
| *ACA: alteraciones citogenéticas adicionales en células Ph+ en el momento del diagnóstico, que incluyen anomalías de la «ruta mayor» (segundo Ph, trisomía 8, isocromosoma 17q, trisomía 19), cariotipo complejo o anomalías de 3q26.9-11 | ||
Una vez confirmado el diagnóstico, se recomienda utilizar alguna de las escalas de riesgo para identificar el pronóstico de los pacientes con LMC. Actualmente disponemos de varias, las más usadas son la de Sokal, Euro y EUTOS.
Debido a que la mayoría de los pacientes muere de causas diferentes a la LMC se ha desarrollado la escala ELTS (EUTOS Long Term Survival) que permite identificar una mayor proporción de pacientes de alto riesgo, con una probabilidad de mortalidad relacionada con la leucemia (MRL) de 12% a 6 años (Tabla 2).12-14
| Tabla 2. Cálculo de la puntuación ELTS, proporciones de los grupos de riesgo y desenlaces | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Puntuación ELTS Cálculo | Grupos de riesgo | |||||
| 0.0025 × (edad/10)3 + 0.0615 × tamaño del bazo + 0.1052 × blastos en sangre periférica + 0.4104 × (cuenta plaquetaria/1000)-0.5 | Bajo: <1.5680 | |||||
| Intermedio: 1.5680–2.2185 | ||||||
| Alto: >2.2185 | ||||||
Proporciones de los grupos de riesgo y desenlaces | ||||||
Riesgo bajo | Riesgo intermedio | Riesgo alto | ||||
n=5154 | Sokal | ELTS | Sokal | ELTS | Sokal | ELTS |
| % | 38 | 55 | 38 | 28 | 23 | 13 |
| SG a 10a | 89% | 88% | 81% | 79% | 75% | 68% |
| MRL a 6a | 3% | 2% | 4% | 5% | 8% | 12% |
| ELTS: puntuación EUTOS para la supervivencia a largo plazo, que considera la muerte relacionada con la leucemia (MRL) y la supervivencia global (SG). La edad se establece en años; tamaño del bazo en centímetros por debajo del margen costal y medido por palpación (distancia máxima); blastos en porcentaje de diferencial de sangre periférica; recuento de plaquetas como 109/L. Todos los valores son pretratamiento. | ||||||
Tratamiento de primera línea
Las metas actuales del tratamiento de los pacientes con LMC son lograr una esperanza de vida similar a la de la población sin leucemia, con adecuada calidad de vida y la posibilidad de remisión libre de tratamiento.7,15
Para lograr dichos objetivos disponemos de fármacos inhibidores de cinasa de tirosina (ITC). Imatinib, un ITC de primera generación, demostró tasas superiores de respuesta citogenética y molecular además de mejor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), en comparación con interferón alfa + citarabina.16,17
La dosis convencional de imatinib es de 400 mg al día, pero puede reducirse a 300 mg al día si no se tolera la dosis habitual y la respuesta es adecuada. Puede utilizarse una dosis de 400 mg cada 12 horas en los pacientes con FA; en los pacientes en progresión se sugiere utilizar un ITC de segunda generación.7
Se recomienda iniciar el tratamiento de primera línea con ITC de segunda generación en pacientes de riesgo alto (con alteraciones citogenéticas agregadas o ELTS de alto riesgo). En México contamos con dasatinib, nilotinib y bosutinib.
Dasatinib, un ITC de segunda generación, demostró una tasa de respuesta molecular temprana (84%), tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a un año (46%) superior a imatinib, con SLP y SG similares (86% vs. 85% y 91% vs. 95%, respectivamente). La dosis habitual para pacientes en fase crónica es de 100 mg una vez al día; se puede utilizar una dosis de 50 mg al día con la finalidad de disminuir los efectos secundarios. En fases avanzadas, se puede utilizar una dosis de 70 mg dos veces al día.18-20
Nilotinib es otro ITC de segunda generación aprobado en primera línea a dosis de 300 mg, dos veces al día y de 400 mg dos veces al día cuando se utiliza en líneas de tratamiento posteriores. Con el tratamiento con nilotinib se han descrito mejores tasas de RMM a 5 y 10 años (77% y 82.6%, respectivamente) que con imatinib, sin diferencia significativa en la SG (94% vs. 92% a cinco años).21
Otra opción de tratamiento de primera línea es bosutinib, un ITC de segunda generación, a dosis de 400 mg al día cuando se usa en primera línea y de 500 mg al día en líneas posteriores. En comparación con imatinib, ha mostrado mejores tasas de respuesta molecular mayor temprana (75%) y de respuesta molecular mayor (RMM) a un año de tratamiento (47%).22,23
Tratamiento de líneas posteriores
La elección del tratamiento en la LMC en fases crónica o avanzada, más allá de la primera línea debe individualizarse con base en la causa del cambio terapéutico: resistencia/falla o intolerancia al ITC previo.24
En resistencia o falla al tratamiento de primera línea, se recomienda realizar un estudio de mutaciones en el dominio de cinasa de tirosina (TKD) de BCR::ABL1 mediante secuenciación. Algunas mutaciones relevantes son25,26:
- T315I, confiere resistencia a todos los ITC de primera y segunda generación, es sensible a ponatinib y asciminib
- Y253H, E255K/V, F359V/I/C, relacionadas con resistencia a nilotinib
- V299L, T315A reducen la sensibilidad a dasatinib
- L248V, G250E, asociadas con resistencia a bosutinib
Cuando el cambio se debe a intolerancia, sin evidencia de progresión, se recomienda cambiar a otro ITC disponible, seleccionado según el perfil de toxicidad, las comorbilidades y el riesgo cardiovascular, hepático o pulmonar del paciente.
Para pacientes que han fallado al menos a dos ITC o que presentan la mutación T315I, el uso de ponatinib o asciminib como tratamiento de tercera línea es una estrategia respaldada por evidencia clínica sólida:
- Ponatinib demostró eficacia en pacientes con mutaciones resistentes, particularmente T315I. La dosis escalonada (estudio OPTIC) (45mg/día con reducción a 15mg al lograr respuesta) mostró tasas elevadas de RMM a los 12 meses (51% en pacientes con T315I) y reducción del riesgo de eventos vasculares, comparado con dosis más altas continuas.27
- Asciminib, un inhibidor alostérico del sitio myristoyl de BCR::ABL1, mostró superioridad frente a bosutinib (estudio ASCEMBL), con tasas de RMM significativamente mayores a las 24 y 48 semanas (25.5% vs. 13.2% en la semana 24), y un perfil de toxicidad más favorable.28La dosis recomendada de asciminib es de 40 mg dos veces al día para pacientes sin la mutación T315I y de 200 mg dos veces al día en pacientes con la mutación T315I, como monoterapia.29
Estos datos respaldan el uso de ponatinib o asciminib como opciones eficaces y seguras en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a múltiples líneas previas de tratamiento.
En la actualidad, el seguimiento de la respuesta al tratamiento se realiza casi exclusivamente mediante PCR cuantitativa, según la Escala Internacional (EI).30 La propuesta de metas actualizada por la Red Europea contra la Leucemia (ELN, European Leukemia Net) se muestra en la Tabla 3.
| Tabla 3. Metas para el tratamiento de la LMC expresados como porcentaje BCR-ABL1 en la escala internacional | |||
|---|---|---|---|
| Óptimo | Alerta | Falla | |
| Al diagnóstico | NA | ACA de alto riesgo, puntaje ELTS de alto riesgo | NA |
| 3 meses | ≤10% | >10% | >10% si se confirma dentro de 1 a 3 meses |
| 6 meses | ≤1% | >1-10% | >10% |
| 12 meses | ≤0.1% | >0.1-1% | >1% |
| En cualquier momento | ≤0.1% | >0.1% Pérdida de ≤0.1% (RMM)* | >1%, Mutaciones resistentes ACA de riesgo alto |
| *La pérdida de RMM (BCR-ABL1 >0.1%) indica falla después de la remisión libre de tratamiento. NA: no aplicable; ELTS: puntuación EUTOS para la supervivencia a largo plazo; ACA: alteraciones citogenéticas adicionales; RMM: respuesta molecular mayor. La tabla es original de los autores. | |||
Las metas de respuesta son las mismas para la terapia de primera y segunda línea. Ya no se recomienda la citogenética para el control de rutina a menos que el monitoreo molecular no sea posible, como en el caso de translocaciones atípicas, transcripciones atípicas o ACA. Se ha determinado que BCR-ABL1 ≤1% es equivalente a una remisión citogenética completa.31
Las recomendaciones de ELN aceptan un cambio de tratamiento si no se alcanza la RMM a los 36-48 meses.14,32
El manejo de la LMC en fases avanzadas sigue siendo un desafío. La evolución clonal citogenética y el desarrollo de mutaciones resistentes representan eventos cruciales que limitan el beneficio de las terapias posteriores.
La LMC se diagnostica en FA o FB en menos del 5% de los pacientes. La disponibilidad y eficacia de los ITC en FC han reducido de forma significativa la progresión hacia fases avanzadas. En la práctica clínica, se pueden presentar tres escenarios principales33:
- Pacientes diagnosticados inicialmente en FA. Presentan mayor riesgo de fracaso terapéutico que los pacientes diagnosticados en FC. Pero, si alcanzan respuesta óptima temprana al tratamiento con ITC de primera línea, sus desenlaces pueden ser comparables a los de pacientes en FC.
- Pacientes diagnosticados en FB. Pueden ser tratados con ITC en monoterapia o en combinación con quimioterapia convencional, dependiendo del fenotipo blástico (mieloide o linfoide). La indicación de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas debe evaluarse en función de la cinética de respuesta al tratamiento y el riesgo individual relacionado con el procedimiento.
- Pacientes en FC que progresan durante el tratamiento con ITC. Constituyen el grupo más desafiante. El abordaje debe incluir el cambio a un ITC de segunda o tercera generación, guiado por el perfil mutacional de BCR::ABL1, con opción de quimioterapia de rescate en casos de transformación blástica. En pacientes elegibles, se debe considerar trasplante alogénico tras alcanzar una segunda FC.34
Trasplante alogénico
El éxito de la terapia con ITC en la LMC ha reducido drásticamente el número de pacientes que requiere un trasplante.
Sin embargo, el trasplante alogénico sigue siendo una modalidad terapéutica realmente eficaz en pacientes con LMC en primera FC que son resistentes o intolerantes a los ITC, así como en pacientes con LMC en FA.
Los avances en tecnología de trasplantes y disponibilidad de donantes han aumentado simultáneamente la realizacipón de trasplantes y mejorado el resultado del paciente.
Las indicaciones de trasplante alogénico para pacientes con LMC son35:
- Fracaso del ITC de primera línea y mala respuesta prevista al ITC de segunda línea
- Falta de respuesta a los ITC de primera y segunda línea
- Presencia de mutación T315I y/o falta de respuesta a ponatinib
- Citopenias repetidas de grado 4 en respuesta al tratamiento con diferentes ITC, pese a reducción adecuada de la dosis y el tratamiento de soporte
- Adquisición de segunda FC después de ITC o quimioterapia de rescate posterior a una FB
La remisión libre de tratamiento (RLT) representa uno de los objetivos más relevantes y ambiciosos en el manejo de pacientes con LMC en fase crónica.
La experiencia internacional, principalmente de grupos europeos y norteamericanos, ha demostrado que es posible mantener RLT en aproximadamente 50% de los pacientes que cumplen criterios estrictos de elegibilidad.36,37
En México no existen protocolos formales de RLT, pero es un objetivo alcanzable si se cuenta con monitoreo molecular estandarizado y seguimiento estrecho.
Criterios para intentar RLT38
- Diagnóstico en primera FC
- Presencia de un transcrito BCR::ABL1 típico
- Tratamiento con ITC por al menos cinco años
- Respuesta molecular profunda sostenida (RMP; MR4.5) durante al menos dos años
- Al menos cuatro pruebas de PCR cuantitativa estandarizada al International Scale (IS) con resultados MR4.5, separadas por al menos tres meses, en los dos años previos
Condiciones especiales
- RLT puede considerarse después de segunda línea sólo si el cambio previo fue por intolerancia, no por resistencia
- Se requiere acceso a pruebas de PCR para BCR::ABL1 estandarizadas y confiables
Monitoreo tras suspensión
- Mensual durante los primeros seis meses
- Cada 2-3 meses del mes 7 al 12
- Cada tres meses durante el segundo año, y posteriormente de forma indefinida
Reinicio de tratamiento
- Se debe reanudar el ITC si se pierde la RMM (MR 3.0)
- Tras la reintroducción, el monitoreo molecular debe realizarse cada 2-3 meses hasta alcanzar al menos MR4.0, y luego cada tres a seis meses
Otros aspectos clínicos
- Evaluar y manejar el posible síndrome de abstinencia relacionado con la suspensión del ITC (fatiga, mialgias)
- Monitorear glucosa y perfil lipídico porque pueden alterarse tras la suspensión del tratamiento
El pronóstico de los pacientes con leucemia mieloide crónica BCR::ABL1 positiva ha mejorado de manera significativa gracias al uso de inhibidores de tirosina cinasa. Las metas terapéuticas actuales no sólo incluyen la prolongación de la supervivencia, sino también las decisiones clínicas sobre la continuidad, modificación o suspensión del tratamiento y la posibilidad de alcanzar una remisión libre de tratamiento en pacientes seleccionados. Una monitorización molecular y citogenética adecuada es fundamental para guiar.
Agradecimiento a la Agrupación Mexicana para el estudio de la Hematología por el apoyo para la fundación del Grupo Mexicano de Trabajo de LMC, LLC y NMP(Ph-).
Los autores declaran no tener conflicto de interés.
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All Rights Reserved® 2019
Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Technology,Publicación contínua • Editor responsable: Gilberto Castañeda Hernández. • Reserva de Derechos al Uso Exclusivo: 04-2019-062013242000-203; ISSN: 2683-2291; ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. • Responsable de la última actualización de este número, Web Master Hunahpú Velázquez Martínez,
Calle Profesor Miguel Serrano #8, Col. Del Valle, Alcaldía Benito Juárez, CP 03100, Ciudad de México, México. Número telefónico: 55 5405 1396 • Fecha de última modificación, 28 de agosto de 2024.
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