El tratamiento estándar actual para la hemofilia es la terapia de reemplazo, misma que se administra para la hemofilia A con el factor VIII (FVIII). Los lineamientos más recientes de la Federación Mundial de Hemofilia (WFH, World Federation of Hemophilia) recomiendan un monitoreo farmacocinético, individualizado para los pacientes que se puedan beneficiar mediante la optimización de la profilaxis.¹

Aunque el concepto no es nuevo, el entendimiento profundo de la farmacocinética ha cobrado relevancia en el cuidado de la hemofilia, ya que la profilaxis guiada por farmacocinética (FC) permite individualizar el tratamiento y ajustarse a las necesidades de cada paciente. Aun así, como la farmacocinética es diferente en cada caso, se recomienda que el médico que trata la hemofilia tenga una vasta compresión de estos conceptos farmacológicos para que pueda tomar decisiones que logren optimizar y personalizar el tratamiento del paciente, de acuerdo con sus necesidades, en la medida de lo posible.¹

Desafortunadamente, en cuanto a la profilaxis de la hemofilia guiada por FC se refiere, sus conceptos no se enseñan en el currículo de la residencia en Hematología, de forma que en la práctica clínica no se usa la profilaxis guiada por FC.

La Farmacología se divide en dos subdisciplinas: farmacodinamia y farmacocinética. Tradicionalmente, se considera que la farmacodinamia se encarga de estudiar la relación entre la concentración y la magnitud del efecto farmacológico, así como de sus mecanismos de acción. La farmacocinética, en cambio, se encarga de estudiar el curso temporal de las concentraciones de un fármaco en el organismo tras su administración y los procesos relacionados, tales como absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Al momento de la enseñanza de la Farmacología, farmacodinamia y farmacocinética se suelen considerar capítulos aparte, como si una ocurriera primero y otra después; sin embargo, en la realidad, los procesos farmacodinámicos y farmacocinéticos ocurren de manera simultánea.²

Por un lado, es común que la farmacocinética que se enseña en facultades, escuelas de medicina, e incluso en especialidades médicas, se reduzca a la explicación de ciertos parámetros y de los procesos fisiológicos que los determinan. Si bien estos conocimientos permiten una interesante visualización de lo que sucede cuando se administra un medicamento, su utilidad en la práctica clínica es limitada.

Por otro, la farmacocinética también se encarga de estudiar el curso temporal de las concentraciones de un fármaco, así como los efectos producidos por éste, tanto terapéuticos como tóxicos. De esta forma, la farmacocinética se convierte en una disciplina sumamente útil para determinar un régimen de dosificación.²

Debemos recordar que el objetivo de toda medicación es inducir un efecto terapéutico, pero a condición de producir un mínimo de efectos tóxicos. Además, debemos considerar que no todos los pacientes son iguales. Por lo tanto, para los medicamentos llamados de dosis crítica, como el FVIII, se debe individualizar el régimen de dosificación. En otras palabras, la dosis que le sirve a Pedro puede provocar reacciones adversas en Juan. Entonces, ¿cómo podemos saber qué dosis dar a cada uno para obtener los mejores resultados, tanto en términos de eficacia como de seguridad? La respuesta está, una vez más, en la aplicación de la farmacocinética.²

Actualmente, la farmacocinética que se enseña en las facultades de medicina se limita al estudio de moléculas pequeñas; es decir, compuestos de pesos moleculares inferiores a 2,000 Daltons que se obtienen por síntesis química, extracción a partir de productos naturales o por una mezcla de estas dos tecnologías.^2,3 Recordemos que hace varias décadas, con excepción de la insulina, el arsenal terapéutico estaba íntegramente constituido por este tipo de medicamentos; sin embargo, con el advenimiento de la biotecnología recombinante a finales del siglo XX, fue posible la producción industrial de medicamentos de estructura proteica. Dicho de otro modo, proteínas de alto peso molecular y gran complejidad estructural.

En la actualidad, el número de proteínas recombinantes que se utilizan en terapéutica no cesa de crecer. Entre ellas, tenemos a los anticuerpos monoclonales y a las proteínas para terapias de reemplazo.⁴

Los programas de estudio no se han actualizado con los conceptos farmacocinéticos, orientados a las proteínas de alto peso molecular. Ejemplo de ello es el FVIII recombinante, que se usa ampliamente como factor de reemplazo en la hemofilia.⁵ Su farmacocinética no se incluye en los programas de estudio de Farmacología.

El factor VIII de la coagulación es una glicoproteína compleja, constituida por 2,332 aminoácidos.⁶ Es decir, es una molécula muy grande. El factor VIII fisiológico es producido principalmente en el hígado y circula como un heterodímero, que es su forma inactiva. Bajo condiciones normales, este heterodímero inactivo está unido de modo no covalente a otra glicoproteína llamada factor de von Willebrand. El factor VIII es activado por proteólisis.⁶ Esta unión al factor de von Willebrand protege al factor VIII de una degradación prematura. Por lo tanto, la unión al factor de von Willebrand es un determinante significativo de la actividad biológica y de la vida media del factor VIII.

En los pacientes con hemofilia A existe una deficiencia de factor VIII que puede ser paliada mediante terapia de reemplazo con factor VIII exógeno obtenido del plasma o mediante un FVIII obtenido por una técnica recombinante.⁵

A primera vista, hay algunas diferencias sutiles entre el factor VIII derivado de plasma y el FVIII recombinante, que se consideraban irrelevantes clínicamente.⁵ Al presente, nos hallamos en el umbral de una nueva era en el tratamiento de la hemofilia A: los factores recombinantes de vida media extendida.

Existen varias formulaciones de FVIII recombinante con variaciones en su farmacocinética^6,7; sin embargo, con el uso de los factores VIII de vida media extendida, algunos paradigmas de la farmacocinética de los factores de vida media regular han cambiado. En el presente artículo nos enfocaremos en el FVIII designado con la denominación común internacional (International Nonproprietary Name, INN) octocog alfa⁸ y en la forma pegilada de vida media extendida derivada de este factor, designada con el INN rurioctocog alfa pegol.⁹

El FVIII recombinante octocog alfa se administra por infusión intravenosa (IV). Una vez que llega a la circulación, el factor VIII exógeno se une rápidamente al factor de von Willebrand endógeno. El gran tamaño de este complejo impide la extravasación por difusión a través de las membranas celulares, de forma que sólo una fracción muy pequeña de la dosis administrada se distribuye fuera del compartimento plasmático. Esto puede apreciarse en el reducido volumen de distribución, que es de 0.04 a 0.06 l/kg.⁶

La depuración del factor VIII, que es una proteína de muy alto peso molecular, no sigue los mismos procesos que las moléculas pequeñas. No hay depuración renal, ya que la filtración glomerular es impedida por el tamaño. Asimismo, no hay metabolismo hepático por enzimas de fase 1 o de fase 2.⁴

¿Cómo funciona la depuración del factor VIII? El principal mecanismo de depuración ocurre mediante la unión a ciertos receptores a proteínas. Receptores a LDL y receptores a asialoglicoproteína, localizados en las células hepáticas, reconocen al factor VIII circulante. Tras la unión del factor VIII a uno de estos receptores, el complejo resultante se internaliza y es sometido a proteólisis intracelular. Asimismo, el factor VIII circulante puede ser sujeto de catabolismo por proteasas, como la proteína C.¹⁰ Finalmente, como ya hemos visto, el factor VIII es sujeto de activación por proteólisis que transforma al FVIII en su forma activa metabólica FVIIIa.

Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que la unión al factor de von Willebrand es fundamental en la protección de la degradación del factor VIII, por lo que los niveles de este factor son relevantes en la depuración del factor VIII.⁶ El hecho de que haya diversos procesos que están involucrados en la depuración de dicho factor¹⁰ hace que exista una importante variabilidad interindividual en este parámetro farmacocinético. Los valores de depuración del factor VIII oscilan entre 1.5 a 6 ml/h/kg.⁶

Concentraciones objetivo

Dependiendo del escenario clínico, hay dos modalidades en la dosificación del FVIII como terapia de reemplazo. Una es la administración a demanda para detener o tratar los sangrados. La otra es la administración profiláctica, en la que el FVIII se administra a un régimen de dosificación establecido que previene los episodios de sangrado.

Existe evidencia de que el régimen profiláctico resulta en menor daño articular y en mejor calidad de vida que el régimen a demanda.⁶ Por lo tanto, la WHF recomienda la profilaxis para hemofilia severa o fenotipo de sangrado severo. El uso de la farmacocinética permite el diseño de un régimen profiláctico exitoso, basado en concentraciones plasmáticas objetivo.⁷

Se ha sabido por siglos que si se incrementa la dosis de un medicamento también aumentan sus efectos; no obstante, para un buen número de medicamentos, la dosis no permite una predicción lo suficientemente precisa del efecto.

Asimismo, existe una relación significativamente más estrecha entre la intensidad del efecto observado y la concentración en sangre del principio activo del medicamento.² Ello se debe a que hay una importante variabilidad interindividual, e incluso intraindividual, en los procesos de absorción, distribución y eliminación de fármacos.¹¹

Tenemos, entonces, que la relación entre la concentración en plasma y el efecto farmacológico es significativamente más reproducible que la relación entre la dosis y el efecto.² En consecuencia, el primer paso en el diseño de un régimen de dosificación basado en farmacocinética es el establecimiento del rango de concentraciones objetivo. Es decir, el rango de concentraciones en el que la intensidad del efecto es suficiente para producir la respuesta terapéutica, pero no se produce una respuesta excesiva, ni la activación de mecanismos de acción adicionales, que puedan causar reacciones adversas.¹²

Al rango de concentraciones objetivo se le denomina ventana terapéutica^12,13, mismo que se ilustra en la Figura 1.

El límite inferior de la ventana terapéutica se denomina concentración mínima efectiva. Las concentraciones por debajo de este umbral no son suficientes para producir una respuesta terapéutica. Con el FVIII, se trata de concentraciones insuficientes para prevenir el sangrado de manera efectiva.

El límite superior de la ventana terapéutica está determinado por la concentración máxima tolerada. Las concentraciones por arriba de este umbral resultan en reacciones adversas.¹³ En el caso del FVIII, tendríamos riesgo de eventos tromboembólicos.¹⁴ Por lo tanto, el FVIII debe administrarse a una dosis que mantenga las concentraciones plasmáticas por arriba de la concentración mínima efectiva, pero por debajo de la concentración máxima tolerada.

Entonces, la pregunta es: ¿cuáles concentraciones deben alcanzarse al administrar el FVIII? Las concentraciones de FVIII en plasma se suelen medir como actividad, en lugar de usar unidades convencionales de concentración (por ejemplo, mg/l). Esto se mide comparando la actividad presente en una muestra de plasma, con la de un estándar de referencia que se considera que tiene una actividad de factor VIII del 100% o 1 IU (unidad internacional, international unit) por mililitro de plasma.⁶

Existen varias metodologías para medir la actividad del FVIII.¹⁴ De modo que es importante enfatizar que, cualquiera que sea la metodología utilizada para un ensayo farmacocinético, debe ser adecuadamente validada. Si no, puede resultar en falta de confiabilidad y reproducibilidad en los resultados.^14,15 La actividad de factor VIII considerada normal en la población general se encuentra en el rango de 50% a 150%.^6,7

El FVIII se administra por infusión IV.⁶ Al término de ella, el paciente puede realizar sus actividades normales hasta el momento de aplicar la siguiente infusión. Se debe entonces tener en cuenta que habrá fluctuaciones pico/valle en las concentraciones plasmáticas, como consecuencia de la depuración del FVIII. Los picos máximos se alcanzan al término de la infusión, mientras que los valles o niveles mínimos ocurren justo antes de iniciar la siguiente infusión.^6,7

Podemos decir que, hipotéticamente, la ventana terapéutica para el FVIII está delimitada por una concentración máxima tolerada de 150%, ya que existe evidencia de que niveles por arriba de este umbral se asocian con riesgo de trombosis venosa, especialmente cuando dichas concentraciones son persistentes.¹⁴ Asimismo, existe evidencia de que niveles por debajo de 1% se asocian con sangrados.^6,7

Se considera que un régimen de dosificación adecuado resultará en picos del orden del 100%, mientras que los valles deben estar por arriba del 1% (3% o 5%).⁶ De esta manera, hay una alta probabilidad de estar dentro de la ventana terapéutica, aún si se cometen errores en los horarios de administración del FVIII y en los tiempos de muestreo, lo que suele ocurrir en la vida real.¹

No obstante, específicamente en el caso de las hemofilias A y B, hoy sabemos que la ventana terapéutica ideal no depende únicamente de los valores establecidos tradicionalmente al final del período farmacocinético. Es decir, la concentración de FVIII en el valle ya no se considera un objetivo fijo.

Antes se sugería que el régimen de dosificación ideal, basado en la farmacocinética, debía ser entre 1 y 3 IU, al final de las 48 horas del ciclo de aplicación.¹⁶ Hoy, la WFH recomienda que la concentración del FVIII en los valles debe ser personalizada y ajustada de acuerdo con el fenotipo de sangrado, estado de las articulaciones, farmacocinética individual y la calificación por el mismo paciente y sus preferencias. También hay nueva evidencia que encontró que cuando los niveles están por arriba de 15 IU no es común que haya sangrado espontáneo.^14,16

Sin embargo, esto puede ser difícil de lograr ya que el tratamiento de la hemofilia con infusiones IV frecuentes puede ser una carga pesada para algunos pacientes. La profilaxis guiada por FC reduce esta carga de inyecciones IV frecuentes. Por lo tanto, la farmacocinética es una herramienta extremadamente útil para la hemofilia.

Parámetros farmacocinéticos

La farmacocinética de un cierto medicamento (en este caso el FVIII) se describe por una serie de parámetros. Algunos de ellos son universales para todos los medicamentos, mientras que otros sólo se utilizan para el FVIII u otras terapias de remplazo.^6,7 Los parámetros farmacocinéticos usados para el FVIII se muestran en la Tabla 1.

Como lo han señalado Delavenne y Dargaud⁷, la existencia de diferentes parámetros para describir un mismo fenómeno puede implicar una complejidad adicional. Por ejemplo, la eliminación de un fármaco puede ser evaluada por la vida media, depuración, el tiempo en que las concentraciones se mantienen por arriba de un cierto umbral o por el tiempo medio de residencia en el organismo. Asimismo, la exposición al fármaco puede ser evaluada por el área bajo la curva o por el tiempo medio de residencia en el organismo.

Es entonces esencial comprender que algunos parámetros farmacocinéticos permiten describir las características farmacológicas de un nuevo fármaco, otros son adecuados para comparar la biodisponibilidad entre formulaciones diferentes de un mismo principio activo y, finalmente, otros parámetros son de utilidad para diseñar un régimen de dosificación en una población específica o en un individuo en particular. Éstos son los que más nos interesan en el presente texto.¹⁷

Recordemos que, dentro de la óptica de este artículo, el propósito de un régimen de dosificación de FVIII ha sido, tradicionalmente, lograr concentraciones plasmáticas dentro de la ventana terapéutica delimitada por una concentración máxima tolerada de 150% y una concentración mínima efectiva de 1%.

Por lo tanto, debemos conocer la concentración pico para garantizar que no estamos superando la concentración máxima tolerada. Como se ha mencionado, el FVIII, al ser una molécula de muy alto peso molecular, se administra por infusión IV. Para el cálculo de la concentración pico, es decir, la que se observa al terminar la infusión, dividimos la dosis administrada entre el volumen de distribución.⁷

El volumen de distribución es el volumen virtual que se estima como el cociente de la dosis administrada, expresado en IU por kilogramo de peso del paciente, dividido entre la concentración pico, expresado como IU por mililitro de plasma, o sea (IU/kg)/(IU/ml). El resultado son las unidades ml/kg, que pueden convertirse a l/kg o a dl/kg.

Si el volumen de distribución es muy alto quiere decir que el fármaco se sale de la circulación y tiene una importante distribución a tejidos. Entonces, sus concentraciones plasmáticas serán bajas.

Por otro lado, si el volumen de distribución es bajo significa que prácticamente todas las moléculas del principio activo se han quedado en la sangre y la distribución a tejidos es restringida; en consecuencia, las concentraciones plasmáticas serán altas.

Como se ha mencionado, el FVIII es una molécula de muy alto peso molecular, lo que impide su difusión a través de las membranas de las células de los vasos sanguíneos; es decir, su extravasación. De esta forma, el volumen de distribución es muy bajo, en el rango de 0.04 a 0.06 l/kg.⁶

Existen procedimientos matemáticos para calcular el volumen de distribución con mayor precisión que el cociente arriba mencionado, tales como el volumen de distribución al estado estacionario o el volumen de distribución área.^6,7 Si conocemos el volumen de distribución, el cálculo de la dosis adecuada para obtener la concentración pico deseada es sencillo. La dosis se estima como el producto de la concentración deseada, multiplicada por el volumen de distribución:

dosis = concentración pico deseada x volumen de distribución

Una estimación de la concentración pico relativa a la dosis administrada se obtiene mediante el parámetro denominado absorción incremental o recuperación incremental (incremental in vivo recovery, IVR).⁷

La absorción incremental se calcula como el cociente de la concentración pico, medida al final de la infusión, expresada en unidades internacionales por litro, dividida entre la dosis total infundida, expresada en unidades internacionales por kilogramo de peso del paciente. Es decir (IU/l)/(IU/kg), lo que resulta en kg/l. La absorción incremental también puede ser expresada como kg/dl.^6,7,10

La dosis a administrar se estima como el cociente de la concentración deseada dividida entre la absorción incremental. Al examinar las unidades obtenidas de absorción incremental, se puede ver que este parámetro es el inverso del volumen de distribución.⁷ Entonces, usando ya sea los valores de absorción incremental o los de volumen de distribución, es posible calcular la dosis que resultará en la concentración pico deseada. Como se ha dicho, esta concentración debe estar alrededor del 100% de actividad o 1 IU/ml.

Una vez que se sabe cuál es la dosis que se debe administrar para alcanzar la concentración pico objetivo, el siguiente paso es definir el intervalo de dosificación. Es decir, cuándo hay que dar la siguiente infusión.⁷ Para ello debemos considerar la eliminación del factor VIII exógeno como consecuencia de los procesos de depuración.

Sabemos que para el FVIII, la velocidad de eliminación es dependiente de la concentración.^6,7,10 Esto significa que, si la concentración es alta se eliminará una cantidad importante de moléculas, pero si la concentración es baja, se eliminará una cantidad menor de ellas. Veamos un ejemplo. Si tenemos una concentración de FVIII de 100% y se elimina la mitad, quedará en la circulación una concentración de 50%. Si al inicio tenemos una concentración de 20% y se elimina la mitad, quedará una concentración de 10%. El tiempo que transcurre para que se elimine la mitad del fármaco presente en la circulación se denomina vida media⁵ (Tabla 1).

Debido a que hay varios procesos que determinan la depuración del FVIII, como se ha discutido, y a que cada uno de estos procesos varía entre los individuos, existe una importante variabilidad interindividual en la vida media del FVIII. De acuerdo con Castaman y Linari⁶, los valores pueden oscilar entre 8 y 23 h.

El proceso de eliminación de un fármaco que acabamos de describir es un proceso exponencial. El lector puede quedar un poco intimidado por este término, pero, en realidad, los procesos exponenciales ocurren muy frecuentemente en nuestra vida diaria. Tomemos como ejemplo un torneo de tenis. Al inicio del torneo hay 32 jugadores. Se realiza un sorteo y se programan 16 partidos para la primera ronda; 32 jugadores juegan y quedan 16 para la segunda ronda, con ocho partidos que se juegan y se elimina a los perdedores. Para la tercera ronda hay ocho jugadores y cuatro partidos. De forma que quedan cuatro jugadores y dos partidos hasta que se juega la final y queda solamente un jugador: el ganador.

Claramente se aprecia que el número de jugadores se reduce a la mitad en cada ronda. Es decir, el torneo de tenis es un proceso exponencial. Si las rondas se juegan cada día, la vida media del torneo será de un día. Si se programan cada tres días, la vida media será de tres días. Si se programan cada semana, la vida media será de siete días.

Si trasladamos dicha analogía al FVIII, tenemos que la concentración pico se reducirá a la mitad una vez transcurrida una vida media, a la cuarta parte una vez transcurridas dos vidas medias, a la octava parte una vez transcurridas tres vidas medias, y así sucesivamente.

Si asumimos que la concentración pico es de 100% y la vida media del FVIII de 10 h⁶, tenemos que en 10 h se tiene una concentración de 50%, en 20 h de 25%, en 30 h de 12.5%, en 40 h de 6.25% y en 50 horas de 3.125%. De acuerdo con nuestro propósito de mantenernos en una ventana terapéutica delimitada por 150% y 1% en profilaxis de rutina (permitiendo un cierto margen de tolerancia), tenemos que a las 48 horas es un buen momento para realizar la siguiente infusión.

Cuando se administran dosis múltiples, hay que considerar que el fármaco se puede acumular. La acumulación se debe a que aún no se han eliminado todas las moléculas del fármaco presentes en el organismo tras la administración de una primera dosis, al momento en que se aplica la siguiente dosis. Por tanto, la concentración resultante es la suma de las moléculas remanentes de la primera dosis, más las moléculas aportadas por la segunda dosis.

¿Qué sucede si estamos administrando el FVIII en dosis múltiples, como se requiere para un régimen profiláctico? La acumulación depende del intervalo de administración. Si el intervalo es largo, los procesos de depuración eliminarán a casi todas las moléculas presentes en el organismo y la acumulación será baja. Por otro lado, si el intervalo de administración es corto, se ha eliminado sólo una proporción pequeña de las moléculas del fármaco, de forma que el remanente será grande. Al llegar la siguiente dosis, tendremos una acumulación sustancial. Debemos considerar que esto también sucederá con las dosis sucesivas.

Es importante señalar que la acumulación no es al infinito. Siempre se llega a un estado estacionario o estado de equilibrio.^2,3,13 Ello se debe a que la velocidad de eliminación es un proceso dependiente de la concentración para medicamentos de farmacocinética de primer orden, como el FVIII.

Si hay un gran número de moléculas en el organismo, también se eliminará un número importante (la mitad en cada vida media). Por lo tanto, a medida que la concentración va incrementando como consecuencia de la acumulación, también va aumentando el número de moléculas eliminadas cada vida media. De esta forma, llega un momento en el que la velocidad de eliminación se equilibra con la velocidad de aporte. En palabras más simples, el número de moléculas que sale del organismo es el mismo que el número de moléculas que entra, por lo que el número de moléculas presentes en el organismo se mantiene estacionario. Este estado estacionario ocurre tras un período de tratamiento continuo de alrededor de 5 a 7 vidas medias.¹³

La acumulación total que se observa durante el tratamiento se estima como el cociente de las concentraciones pico y valle alcanzadas al estado estacionario, divididas entre las concentraciones pico y valle observadas tras la primera dosis. Por estas razones, la sugerencia es nunca hacer la farmacocinética del paciente inmediatamente después de iniciar el tratamiento, sino esperar al menos 10 dosis para lograr el estado estacionario descrito en el párrafo anterior.

Existen ecuaciones para estimar con precisión el factor de acumulación.^3,13 Pero, para orientarse en la práctica clínica no necesitamos todo ese bagaje matemático; necesitamos saber que, si el intervalo de administración es equivalente a una vida media, el factor de acumulación será de 2. Es decir, la concentración pico en estado estacionario será el doble de la concentración pico con la primera dosis y la concentración valle en estado estacionario será el doble de la concentración valle observada inmediatamente antes de dar la segunda dosis.¹³

Si el intervalo de administración es más largo que la vida media, la acumulación será menor a 2. Es decir, las concentraciones pico y valle al estado estacionario serán menos del doble de las observadas con la primera dosis. En otras palabras, la acumulación no será significativa.

Finalmente, si el intervalo de administración es inferior a la vida media, las concentraciones pico y valle en estado estacionario serán de más del doble con respecto a las observadas con la primera dosis. Dicho de otra forma, la acumulación será importante y existe el riesgo de llegar a niveles que puedan asociarse con reacciones adversas.

Si nuevamente consideramos nuestro ejemplo con el FVIII mencionado arriba, tenemos que si la vida media es de 10 h y el intervalo entre infusiones es de 48 h, hay un intervalo de administración casi 5 veces más largo con respecto a la vida media. Por lo tanto, el riesgo de acumulación puede descartarse.

Entonces, el esquema de administración que suele usarse para el FVIII, de una infusión dos o tres veces por semana, es adecuado para mantenerse dentro de la ventana terapéutica.

La personalización total del tratamiento depende completamente de tener los datos farmacocinéticos, por lo que la única manera objetiva de saber si la dosificación del factor VIII es la ideal para un paciente es hacer la farmacocinética para ese paciente en particular.

Factor VIII recombinante de vida media extendida

Si bien es indudable que la disponibilidad del FVIII recombinante ha sido de gran utilidad para el tratamiento de la hemofilia A, aún quedan retos por resolver para optimizar el uso de esta terapia de reemplazo. Uno de ellos es la alta frecuencia de infusiones que se requieren.^6,18 Como sabemos, son necesarias dos a tres infusiones por semana para estar dentro de la ventana terapéutica. Hay que tomar en cuenta que la administración del FVIII se lleva a cabo por infusión intravenosa, lo que dificulta hacerla de forma ambulatoria.

Por lo tanto, el paciente debe desplazarse hasta el centro de infusión, a menos que se le haya entrenado para aplicarse él o ella mismo(a) la infusión en casa o que tenga un cuidador preparado en infusiones IV. Evidentemente, esto es incómodo e interfiere con las actividades cotidianas de una vida normal. Por ende, esta frecuencia de administración se asocia con baja adherencia, sobre todo en adolescentes.¹⁶

Con el fin de disminuir el número de infusiones por semana, y por lo tanto mejorar la adherencia, se han desarrollado formulaciones de FVIII con una vida media extendida.^6,7,19-21 Como hemos visto, la vida media es un parámetro crucial para definir el intervalo de dosificación; y autores de la WFH aseveran que una concentración de 1%-3% de FVIII no basta para prevenir totalmente los sangrados en todos los pacientes con hemofilia y permite sangrados clínicos y subclínicos ocasionales.¹ Por lo tanto, se ha propuesto elevar el valor de la concentración mínima efectiva.

En una publicación reciente, Hermans y Dolan²⁰ mencionan que, aunque hay evidencia de las ventajas de valores de concentración mínima efectiva superiores a 1%, no existe un valor de concentración valle de aplicación universal. El valor deseado de la concentración valle debe determinarse para cada paciente individual, en función de la respuesta observada y a sus necesidades individuales.

De acuerdo con lo que hemos visto acerca de la relación entre la concentración valle, el intervalo de administración y la vida media, una forma de alcanzar concentraciones valle superiores al 1%, sería realizar infusiones más frecuentes; sin embargo, los problemas de adherencia al tratamiento aumentarían.^16,20

Por lo tanto, las formulaciones de FVIII de vida media extendida aparecen como la opción adecuada, no solamente para reducir la frecuencia de infusiones, sino también para lograr concentraciones valle superiores a las que se obtienen con las formulaciones habituales de FVIII recombinante.²⁰

Existen varias tecnologías y productos de FVIII con vida media extendida. En este trabajo, nos enfocaremos en el rurioctocog alfa pegol⁹, que se basa en la plataforma del octocog alfa⁸, sometida a pegilación.

El poli-etilenglicol (PEG) se ha usado ampliamente para alargar la vida media de proteínas recombinantes utilizadas en terapia de reemplazo. Es un polímero de etilenglicol con baja actividad biológica y puede ser unido covalentemente a las proteínas objetivo.²¹ Cabe señalar que la pegilación puede tener una serie de efectos diferentes. Por lo tanto, es necesario conocer la farmacocinética de la proteína con que se trabaja, cómo se quiere modificar esta farmacocinética y cuál es el tipo de PEG que debe usarse para lograr la modificación deseada. Por ejemplo: ¿cuál es la longitud requerida de la cadena de PEG?; ¿se debe usar una cadena lineal o una ramificada? Veamos algunos ejemplos.

El filgrastim es un medicamento de estructura proteica que se utiliza para incrementar la cuenta de neutrófilos. Su peso molecular es de 18,803 Daltons, por lo que puede ser sometido a depuración renal, ya que el umbral de filtración glomerular es de aproximadamente 20,000 Daltons. De esta forma, su vida media es corta. Si al filgrastim se une una cadena lineal de polietilenglicol, se puede incrementar su peso molecular hasta 39,000 Daltons. Así se obtiene el pegfilgrastim, que por su gran tamaño no es sometido a filtración glomerular ni a depuración renal. Por lo tanto, se alarga la vida media y se disminuye significativamente la frecuencia de administración.²²

El interferón alfa 2 es una proteína de aproximadamente 20,000 Daltons de peso molecular que se usa en el tratamiento de varias patologías, incluida la hepatitis C; no obstante, su vida media es corta, se requieren tres inyecciones por semana y la adherencia no es óptima.

Existen dos formas de interferón alfa 2 pegilado. Una de ellas es el interferón alfa 2a, que tiene una cadena de PEG lineal de 12,000 Daltons. Con este tipo de pegilación se alarga la vida media, lo cual permite sólo una inyección por semana; pese a ello, el interferón alfa 2a se distribuye a los tejidos, por lo que hay que ajustar la dosificación por kilogramo de peso.

La otra forma de interferón alfa 2 pegilado es el interferón alfa 2b, que tiene unida una cadena de PEG ramificada de 40,000 Daltons. Este tipo de pegilación no sólo permite un alargamiento de la vida media que consigue concentraciones efectivas con una inyección por semana, sino que también restringe la distribución a tejidos, de manera que la dosificación no necesita ajustarse por kilogramo de peso. Todos los pacientes pueden ser tratados con una misma dosis, lo que es más cómodo y representa ventajas farmacoeconómicas porque no se requieren dos inyecciones para los pacientes de alto peso corporal.²³

En el caso del FVIII tenemos una molécula muy grande. El octocog alfa presenta un peso molecular de alrededor de 280,000 Daltons.⁸ El rurioctocog alfa tiene unida una cadena ramificada de PEG de 20,000 Daltons.⁹ Es decir, el peso molecular aumenta en menos del 10% por la adición del PEG; un incremento porcentual mucho menor que en los ejemplos mencionados arriba.

Es importante decir que este tipo de pegilación no afecta el perfil fisiológico del FVIII o su mecanismo de acción. Para entender por qué en este caso no se requiere de una cadena mayor de PEG, es necesario considerar los mecanismos de depuración del FVIII. Como hemos visto, el FVIII se elimina por unión con receptores a proteínas, seguida de internalización a células hepáticas y por proteólisis enzimática en la circulación.¹⁰

La unión de un ligando a su receptor (o la de un sustrato a su enzima) ocurre por interacciones fisicoquímicas, resultado de conformaciones, cargas y la relación hidrofobicidad/lipofobicidad. Si hay complementariedad entre el ligando y el receptor (o entre el sustrato y la enzima), habrá unión. Pero si se alteran estas propiedades fisicoquímicas, de manera que se altere significativamente la complementariedad, la unión no tendrá lugar. Entonces, el factor VIII no se unirá a los receptores ni a las enzimas proteolíticas, con lo que se evitará su depuración.²⁴

Por dichas razones, es fundamental respetar las dosis sugeridas de FVIII de vida media extendida, pero es aún más crucial conocer la farmacocinética para un paciente específico cuando se usan estas nuevas presentaciones. La farmacocinética no sólo permite optimizar la eficacia, sino también aumenta la seguridad de estos productos, al evitar la sobredosificación del tratamiento.

El FVIII presenta ciertas características de lipofilicidad debido a su estructura química que le dan la capacidad de unirse a los receptores y enzimas de depuración. Además, la cadena de PEG tiene características polares, que atraen moléculas de agua. La presencia de dichas moléculas, que rodean a la molécula de FVIII pegilado, cambia el grado de lipofilicidad, lo que disminuye la afinidad por los receptores y enzimas de depuración. Como resultado, la unión a estos receptores y enzimas se reduce, disminuye la depuración y la vida media se alarga significativamente.^24,25

Se ha demostrado en estudios clínicos que la pegilación realmente prolonga la vida media.^16,18 Como podemos ver en la Tabla 2, rurioctocog alfa presenta un incremento en la vida media, área bajo la curva y tiempo medio de residencia, así como disminución en la depuración con respecto a octocog alfa, tanto en pacientes pediátricos, como adultos. Igualmente, se ha reportado que rurioctocog alfa no resulta en un cambio significativo en la absorción incremental^16,18,19 con respecto a la molécula no pegilada.

En cuanto a la seguridad del FVIII pegilado, no ha habido reportes que puedan ser una causa de preocupación en los ensayos clínicos a largo plazo ni en los sistemas de farmacovigilancia de los países donde se hallan disponibles.²⁶ No obstante, los productos de factor VIII pegilados o no pegilados requieren de una farmacovigilancia adecuada. Uno de los aspectos que más preocupa es la generación de inmunogenicidad, que ha sido abordada en todos los estudios fundamentales de rurioctocog.²⁷

Individualización de la dosificación con FVIII

En este artículo hemos discutido la farmacocinética del FVIII recombinante, tanto no pegilado como la forma pegilada de vida media extendida. Debido a la importante variabilidad interindividual que existe en los parámetros farmacocinéticos, se recomienda individualizar la dosificación.^6,7

Para este propósito, se han revisado las bases para el diseño de un régimen de dosificación que mantenga las concentraciones dentro de la ventana terapéutica en función de la selección de la dosis a infundir y del intervalo entre infusiones; no obstante, lograr la individualización de un régimen de dosificación no es tarea sencilla y requiere forzosamente de tener a la mano la farmacocinética del paciente.

Como ha sido señalado recientemente por Delavenne y Dargaud⁷, el perfil de concentraciones de FVIII, en función del tiempo tras una infusión puede ser más complicado de lo que hemos visto hasta ahora. La disminución de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo que hemos descrito como un proceso monoexponencial con una vida media determinada, en ocasiones puede ser más complejo.

En ciertos casos, el decaimiento de concentraciones de FVIII recombinante, ya sea pegilado o no pegilado, es descrito por un proceso biexponencial. Es decir que, en contraste con el proceso monoexponencial que hemos descrito, hay una primera fase de decaimiento rápido, seguida de una segunda fase más lenta.⁷ Los dos tipos de perfiles se muestran en la Figura 2.

En estos casos, la estimación de la concentración valle requiere de un proceso matemático más elaborado, que tome en cuenta las dos fases exponenciales. Es necesario, por lo tanto, que los médicos que tratan a pacientes con hemofilia tengan dispositivos y programas de computación que permitan el diseño de regímenes de dosificación para FVIII, que sean útiles en la práctica clínica cotidiana. Es decir, que puedan realizar predicciones de regímenes de dosificación con farmacocinéticas tanto monoexponenciales como biexponenciales.

La farmacocinética de poblaciones es una metodología farmacoestadística que permite estos tipos de análisis. Este tipo de herramientas ya se encuentra disponible actualmente²⁸; por tanto, es necesario que los médicos se familiaricen con ellas para obtener el máximo beneficio de la terapia de reemplazo con FVIII, tanto pegilado como no pegilado, en los pacientes con hemofilia A.