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Perspectiva

Verónica Espinoza-Gonzáleza; Alejandro Bribiesca-Victoriob; Ariadna Castillo-Guzmánb; Ana María López-Gonzálezb; Durval Campos Kraychetec; Montserrat Gerez-Malod; Elizabeth Díaz Péreze; Gonzalo Gómez Arévalof; María del Rocío Guillén Núñezg; Argelia Lara-Solaresh; Anette Pier Garyi; María Antonieta Ricoj; Claudio Waisburgk; João Batista Santos Garcial; Gilberto Castañeda Hernándezb.
aCentro de Investigaciones Interdisciplinarias de Ciencias y Humanidades, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México, México; bDepartamento de Farmacología, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México; cDepartment of Anesthesiology and Surgery, Federal University of Bahia, Brazil; dDepartamento de Neurofisiología Clínica, Departamento de Psiquiatría, Hospital Español de México, Ciudad de México, México; eServicio de Medicina Paliativa y Tratamiento del Dolor, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas de Lima, Perú; fFarmacología, Escuela de Medicina, Universidad Favaloro, Unidad de Movimientos Anormales, Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro, Argentina; gMédica Clínica Alive, “Vive sin Dolor”, Clínica del Dolor, Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México, México; hDepartamento de Medicina del Dolor y Paliativa, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, Ciudad de México, México; iPsiquiatría y Depresión Postparto, Universidad Nacional Autónoma de México, Postpartum Support International, México; jClínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago de Chile, Chile; kSOMA Neuroscience Instiute, Argentina; lFederación Latinoamericana de Asociaciones para el Estudio del Dolor (FEDELAT); Universidade Federal do Maranhão, São Luís, MA, Brazil; Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão, São Luís, MA, Brazil.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: gcastane@cinvestav.mx

Cita: Espinoza González V, Bribiesca Victorio A, Castillo Guzmán A, López González AM, Campos Kraychete D, Gerez Malo M, et al. Efectos farmacológicos de los cannabinoides.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Nov; 3: 154 - 165.
Recibido: 15 de Julio, 2021
Aceptado: 21 de Octubre, 2021
Publicado: 05 de Noviembre, 2021
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RESUMEN

El cannabis es una planta con larga historia y gran tradición de uso medicinal. Las sustancias activas de la planta (fitocannabinoides, FC), los receptores y los mediadores del sistema endocannabinoide (SEC) se descubrieron a finales del siglo XX. Hasta el momento se han identificado varios FC y endocannabinoides (EC), y se han sintetizado algunos cannabinoides de uso farmacológico. Los compuestos no cannabinoides de la planta incluyen una amplia variedad de terpenos y flavonoides. El SEC incluye receptores a FC, EC, así como las enzimas que se encargan de la síntesis y degradación de dichos compuestos. La actividad biológica de los compuestos cannabinoides depende de las interacciones con los receptores del SEC y con otras vías de señalización: los receptores CB1 y CB2. Éstos son los principales mediadores de la respuesta a cannabinoides y receptores del SEC. En este documento se exponen las vías de biosíntesis de los EC. Igualmente, se describe la utilización de cannabinoides en distintas patologías o situaciones clínicas tales como epilepsia, dolor, náusea y vómito inducidos por quimioterapia, espasticidad por esclerosis múltiple, insomnio y trastorno por estrés post traumático. También se incluye la evidencia de los efectos secundarios de estos compuestos. Los objetivos de este artículo de perspectiva son ofrecer un resumen de la evidencia de los efectos farmacológicos del cannabis y mostrar la importancia que ha tenido y puede cobrar en cuanto a su uso médico.

Palabras clave: cannabis, farmacología, uso clínico, efectos secundarios
ABSTRACT

Cannabis is a plant with a long history and deep-rooted tradition of medicinal use. The active substances of the plant (phytocannabinoids, PC), receptors, and mediators of the endocannabinoid system (ECS) were discovered at the end of the 20th century. So far, several PC and endocannabinoids (EC) have been identified; and some cannabinoids for pharmacological use have been synthesized. The non-cannabinoid compounds of the plant include a wide variety of terpenes and flavonoids. ECS includes receptors for PC, EC, and the enzymes in charge of synthesizing and degrading those compounds. The biological activity of the cannabinoid compounds depends on the interaction with the ECS receptors and other signaling pathways: CB1 and CB2. These latter are the primary mediators of the response to cannabinoids, and ECS receptors. In this document, the EC biosynthesis pathways are also presented. Likewise, the use of cannabinoids for various pathologies and clinical conditions such as epilepsy, pain, chemotherapy-induced nausea and vomit, spasticity by multiple sclerosis, insomnia, and post-traumatic stress disorder are described. It also includes the adverse-events evidence of these compounds. This perspective article aims to summarize the evidence of the cannabis pharmacological effects and show the importance they have had and will gain in medical use.

Keywords: cannabis, pharmacology, clinical use, adverse events

INTRODUCCIÓN

Historia del Cannabis sativa L.

El cannabis fue de las primeras plantas cultivadas por el ser humano. En China, se cultivó para obtener fibras desde el año 4000 a.C., con las que fabricaron ropa, instrumentos de cuerda, textiles y papel.1

La cannabis como medicina se documentó en la farmacopea más antigua del mundo, pen-ts’ao ching, donde se registró su utilidad contra el dolor reumático, la constipación intestinal, las alteraciones en el aparato reproductor femenino, el paludismo, entre otros.2 En la India, el uso medicinal de la cannabis probablemente comenzó en el año 1000 a.C.

La planta se utilizó para diversas funciones: analgésico (neuralgia, cefalea, dolor dental), antiepiléptico (epilepsia, tétanos, rabia), hipnótico, tranquilizante (ansiedad, manía, histeria), anestésico, antinflamatorio, antibiótico (uso tópico en infecciones de la piel, tuberculosis), antiparasitario, antiespasmódico (cólicos, diarrea), estimulante del apetito, diurético, afrodisiaco o anafrodisiaco y expectorante (bronquitis, asma).1

La introducción efectiva del cannabis en la medicina occidental ocurrió a mediados del siglo XIX, en los trabajos del médico irlandés William B. O’Shaughnessy y en el libro de Jacques Joseph Moreau, un psiquiatra francés.1 En 1924, las indicaciones médicas del cannabis se resumieron en Sajou’s Analytic Cyclopedia of Practical Medicine en tres áreas: sedante o hipnótico, analgésico y otros usos.1

En 1964, se elucidó la estructura química del ∆9-Tetrahidrocannabinol (Δ9 -THC)3 (componente psicoactivo del cannabis), y para el decenio de 1990 se realizó la descripción y clonación de receptores específicos para los cannabinoides en el sistema nervioso, con el posterior aislamiento de anandamida, un cannabinoide endógeno.1

En las últimas dos décadas, la planta del cannabis se ha utilizado con fines terapéuticos para enfermedades como dolor crónico, epilepsia refractaria, insomnio, ansiedad, control de náusea y vómito inducidos por quimioterapia, entre muchas otras. Países como Canadá, Australia, Estados Unidos, algunos países de América Latina y otros de la Unión Europea han aprobado o permitido su uso. Aunque varios países de América Latina aún no han aprobado el cannabis con fines terapéuticos, es indudable el avance legal y regulatorio que se ha conseguido como resultado de los beneficios terapéuticos que la planta ha demostrado en algunas enfermedades.4

Ante este panorama, los objetivos de este artículo de perspectiva son ofrecer un resumen de la evidencia de los efectos farmacológicos del cannabis y mostrar la importancia que ha tenido y puede cobrar en cuanto a su uso médico.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DEL CANNABIS

Composición química del cannabis

Hasta ahora, se han identificado aproximadamente 500 compuestos entre los que se encuentran terpenos, flavonoides, alcaloides, estilbenos, lignanamidas, amidas fenólicas y cannabinoides. Estos últimos son los compuestos más abundantes en esta planta.5

La primera revelación acerca del mito de la versatilidad de la marihuana no sucedió sino hasta hace medio siglo, con el descubrimiento del ∆9-THC, el principal componente psicoactivo de aproximadamente 70 fitocannabinoides (FC) identificados en la planta (Figura 1).6,7

Este descubrimiento propició la generación de una variedad de agentes cannabinoides sintéticos con una estructura similar o distinta a los FC, que, finalmente, ayudaron a la identificación y exitosa clonación del receptor cannabinoide 1 (CB1).8-10 No mucho tiempo después, otro receptor cannabinoide fue identificado y clonado, por lo que posteriormente se le dio el nombre de receptor cannabinoide 2 (CB2).11 La identificación y clonación del CB1 dio lugar al descubrimiento de su primer agonista endógeno: anandamida (arachidonoyl ethanolamide o AEA), en 1992.12 El hecho de que el AEA no pueda reproducir completamente los efectos causados por el THC derivó en el descubrimiento de otro endocannabinoide importante, 2-araquidonilglicerol (2-AG).13

Otro FC relevante es el cannabidiol (CBD) que es farmacológicamente activo y muestra efectos clínicos antinociceptivos, antiepilépticos, cardiovasculares, inmunosupresores, antieméticos, orexigénicos, antimicrobianos, antinflamatorios, neuroprotectores; y efectos positivos en síndromes psiquiátricos, tales como depresión, ansiedad y trastornos del sueño.5

Los compuestos no cannabinoides incluyen una amplia variedad de terpenos y flavonoides. Los terpenos son aceites fragantes identificados como la fuente de sabor y fragancia en la planta de cannabis. Son moléculas lipofílicas con actividad en las membranas celulares, los canales de iones neuronales y musculares, los receptores de neurotransmisores, los receptores acoplados a la proteína G (dolor), los sistemas de segundo mensajero y las enzimas que podrían contribuir sinérgicamente a las acciones terapéuticas de los cannabinoides.5

Los flavonoides son pigmentos esenciales que se encuentran principalmente en las flores, hojas y tallos, y son los responsables del olor y sabor únicos de una cepa de cannabis. De manera similar a los terpenos, los flavonoides pueden ejercer cierta actividad farmacológica.14

Los principales cannabinoides son tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabidivarina (CBDV), cannabicromeno (CBC) y sus ácidos respectivos: ácido tetrahidrocannabinol (THCA), ácido cannabidiólico (CBDA), ácido cannabinólico (CBNA), ácido cannabigerólico (CBGA), ácido tetrahidrocannabivarínico (THCVA), ácido cannabidivarínico (CBDVA) y el ácido cannabicroménico (CBCA).12

Sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema biológico de señalización comprendido por receptores a cannabinoides, cannabinoides endógenos (producidos por el organismo) y enzimas que se encargan de la síntesis y degradación de dichos compuestos.15,16

Los cannabinoides exógenos o FC se encuentran en plantas que también pueden interactuar con el SEC, el cual imita o contrarresta los efectos de algunos cannabinoides endógenos. THC y CBD son los FC más abundantes y conocidos que se encuentran en el cannabis.14

Este sistema neuromodulador está presente tanto en el Sistema Nervioso Central (SNC)15,16 como en el periférico17; regula procesos fisiológicos15,17–19 y desempeña un papel importante en la fisiopatología de ciertas enfermedades y en su tratamiento (Figura 2).18,20,21 Por tales características, se reconoce al SEC como el principal sistema homeostático del organismo.

Receptor a cannabinoides

La actividad biológica producida por los constituyentes activos del cannabis depende, en parte, de las interacciones con los receptores del SEC y con otras vías de señalización.16 Actualmente, los receptores CB1 y CB2 son los principales mediadores de la respuesta a cannabinoides y los principales receptores del SEC. Son receptores GPCRs de tipo Gi/o, que primordialmente inhiben la adenilato ciclasa y pueden activar canales de Ca++ y K+. Entre sus acciones más esenciales se encuentran influir en la actividad sináptica, en la transcripción de ciertos genes y en la motilidad celular.16,22

El receptor CB1 se encontró a nivel cerebral y fue el primer receptor a cannabinoides descubierto.9,22 Actualmente es el mejor caracterizado, el más abundante en el SNC, aunque también está distribuido, en menor medida, en el resto del organismo. Se le puede encontrar predominantemente en las neuronas de la corteza cerebral, del núcleo subcortical, del cerebelo, del tronco encefálico y de la médula espinal. También se ha descrito su presencia en astrocitos y microglía.7,15 La distribución periférica abarca el tracto gastrointestinal, sistema inmunitario, músculo, hueso, endotelio vascular y aparato reproductor.12,17,18

El receptor a cannabinoides tipo II o CB2 se identificó posteriormente al CB1, a nivel de células inmunitarias.11 Su distribución es más limitada que la de su contraparte CB1, pero no por ello es menos importante. Se localiza básicamente a nivel del sistema inmunitario, pero también está presente en otras zonas a nivel periférico.17 Su presencia a nivel central es menor que la del receptor CB1; se le localiza principalmente en microglía y endotelio vascular. Bajo ciertas condiciones, como inflamación, es altamente inducible, por lo que se le puede encontrar en algunas poblaciones de neuronas.16,19,23 Es de notar que el THC es más afín al CB1 que al CB2, mientras que el cannabinol presenta mayor afinidad por el CB2 que por el CB1.11,15 Es importante resaltar también que se ha identificado que uno de los efectos del CBD es contrarrestar los efectos psicoactivos del THC cuando se administran conjuntamente.17

Como se ha mencionado anteriormente, también se ha reportado la presencia de receptores a endocannabinoides que no pertenecen al SEC (Tabla 1).

Tabla 1. Variedad de receptores en los que los endocannabinoides podrían interactuar, además de los receptores CB1 y CB2
FamiliaEjemplos*
GPCRsGPR55, GPR119

TRPsTRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPA1, TRPM8

PPARsPPARα, γ, y δ

Receptores tipo canal5-HT3, GlyRs, nAChR, R-NMDA, GABA-A

CanalesCav3, Katp-rectificador, Kv, Kca

*Ejemplos tomados de Devane 1992, Maccarrone 2015, Mechoulam 2013, Maccarrone 2020, Chianese 2016, Mechoulam 1995.12,17,19,24-26
GPCRs = receptores acoplados a proteínas G; TRP = receptores de potencial transitorio; PPARs = receptores activados por proliferados de peroxisomas; GlyRs = receptores de glicina; nAChR = receptores de acetilcolina nicotínicos; receptor N-metil-D-aspartato.

Endocannabinoides

Además de los cannabinoides exógenos (derivados de la planta de cannabis o sintéticos) existen los endocannabinoides (EC), que son ligandos endógenos de los receptores a cannabinoides.

Los primeros EC fueron descubiertos a principios del decenio de 1990. En la actualidad, los más estudiados son la AEA, descubierta en el cerebro12,22 y el 2-AG encontrado en tejido periférico.13,26 Fueron nombrados “endocannabinoides” por su similitud con el THC.27

Tanto anandamida como 2-AG son derivados lipídicos producidos a partir de fosfoglicéridos situados en la membrana plasmática, que son degradados hasta ácido araquidónico por enzimas del sistema endocannabinoide.16,19,27 La AEA posee alta afinidad por el receptor CB1, pero muestra afinidad muy baja por el receptor CB2. El 2-AG se puede unir con alta afinidad a ambos receptores.15,16,27 Tanto la anandamida como el 2-AG pueden unirse principalmente a los receptores a cannabinoides CB1 y CB2, pero también se pueden unir a otros receptores tales como GPCRs, TRPs, PPARs, entre otros (Tabla 1).

Se han descrito otros compuestos endógenos capaces de unirse a los receptores CB1 y CB2, pero su actividad no ha sido totalmente caracterizada. Éstos son éter noladín (2-araquidonilglicerol éter), virodhamina (O-araquidoniletanolamina) y NADA (N-araquidoniletanolamina).11,16,27

Síntesis de los endocannabinoides

A diferencia de otros neurotransmisores, los endocannabinoides AEA y 2-AG no están formados ni almacenados en vesículas, sino que se forman bajo demanda.15,19

En el caso del SNC, los EC se forman por la neurona post-sináptica y tienen como función modular la liberación de otros neurotransmisores de la neurona pre-sináptica.19 La AEA puede ser sintetizada por múltiples vías.16

La vía de biosíntesis principal ocurre por la transferencia del grupo acil a la fosfatidiletanolamina (PE), situada en la membrana celular a través de la enzima N acetiltransferasa (NAT) para formar el compuesto N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE).22

El siguiente paso lleva a la participación de la enzima NAPE-fosfolipasa D (NAPE-PLD), la cual corta al NAPE para formar la AEA.16

En lo referente a su degradación, la AEA es hidrolizada por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y forma ácido araquidónico (AA) y etanolamina.19 La síntesis de 2-AG es más sencilla que la de AEA y puede llevarse a cabo por más de una vía. Una de ellas es a través de su principal precursor lipídico, el diacilglicerol (DAG), el cual puede ser originado de la hidrólisis del fosfatidil-inositol-bifosfato (PIP2) por parte de la enzima fosfolipasa C (PLC).27 El DAG es convertido a 2-AG por la acción enzimática de la diacilglicerol lipasa (DAGL).11

Otra forma para dar origen al EC es mediante la conversión del ácido fosfatídico a 2-AG por medio de la enzima hidrolasa de ácido fosfatídico (PAH). En cuanto a la degradación, la hidrólisis del 2-AG se realiza por medio de la monoacilglicerol lipasa (MAGL), que da origen al AA y a glicerol.15 La Figura 3 resume la síntesis de EC.

AA: ácido araquidónico; AF: ácido fosfatídico; PAH: hidrolasa de ácido fosfatídico; 2-AG: 2-araquidonilglicerol; DAG: diacilglicerol; DAGL: diacilglicerol lipasa; FAAH: amida hidrolasa de ácidos grasos; MAGL: monoacilglicerol lipasa; NAPE: N-acil-fosfatidiletanolamina; NAPE - PLD: NAPE-fosfolipasa D; NAT: N acetiltransferasa; PE: fosfatidiletanolamina.

Administración de los cannabinoides

El cannabis medicinal puede incluir el cannabis crudo, como las copas con flores, comprimido resina o hachís; aceites extraídos de la planta; extractos concentrados de cannabis; y otras preparaciones como geles blandos, tinturas o comestibles.28

Sin embargo, tiene muchas variables que no se ajustan bien al modelo médico típico de prescripción de medicamentos29 debido a la compleja farmacología de los cannabinoides, diferencias interindividuales (genéticas) en la estructura y función del receptor de cannabinoides, diferencias interindividuales (genéticas) en el metabolismo de los cannabinoides que afectan a su biodisponibilidad, exposición previa y experiencia con cannabis / cannabinoides, tolerancia farmacológica a los cannabinoides, cambios en la distribución / densidad y / o función del receptor de cannabinoides como consecuencia de un trastorno médico, entre otras.30

El THC (y otros cannabinoides) se pueden administrar por inhalación (fumar / vaporizar), por vía oral (comestibles, cápsulas, aerosoles), por vía rectal (supositorios) o por vía dérmica (tópicos) porque la absorción ocurre a través del pulmón, intestino, colon o piel.30

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DEL CANNABIS

Utilización de cannabinoides en distintas patologías o condiciones clínicas

Epilepsia

Los mecanismos de acción de los efectos de los cannabinoides sobre la hiperexcitabilidad neuronal (en modelos animales) han sido estudiados a profundidad. Una serie de estudios ha demostrado propiedades anticonvulsivas tanto de THC como de CBD; sin embargo, los resultados de otros estudios han arrojado que el THC podría tener efectos pro-convulsivos.31–37 Por ejemplo, se ha encontrado que el CBD bloquea la absorción e hidrólisis de la AEA, lo cual aumenta de manera efectiva su disponibilidad para activar los receptores CB1 y CB2.38

También se ha sugerido que el CBD desempeña un papel relevante en la neurotransmisión glutamatérgica.

El CBD induce efectos similares a los antidepresivos asociados con una mayor neurotransmisión de serotonina y glutamato en un modelo de depresión en ratones.39

Otros estudios indican que el CBD reduce la hiperactividad de los receptores NMDA a través del antagonismo de los receptores sigma 1 (σ1R).40

Se ha demostrado que el CBD interactúa con las vías controladas en el cerebro del receptor 5-HT1A, función que ha sido relacionada con cierto tipo de actividad epiléptica.41 El CBD también reduce la liberación de glutamato y protege de la actividad convulsiva en un modelo experimental de convulsiones inducidas por la cocaína.42

El efecto del CBD sobre la neurotransmisión glutamatérgica es fundamental porque el exceso de niveles extracelulares de glutamato se asocia con convulsiones recurrentes y epilepsia crónica.43 De hecho, el bloqueo de los receptores NMDA puede prevenir y, en algunos casos, revertir ciertas afecciones patológicas asociadas con trastornos neurológicos, incluida la epilepsia.44,45

Dolor

La experiencia subjetiva del dolor implica la integración de los aspectos sensoriales, emocionales y cognitivos. Los tres principales tipos de dolor son46,47:

  • nociceptivo,
  • neurópatico y
  • nociplástico.

El daño al tejido corporal causa dolor nociceptivo, que normalmente se describe como agudo, persistente o palpitante. En respuesta al daño de tejido, las células inmunitarias invasoras secretan histamina, serotonina, bradiquinina, prostaglandina, niveles elevados de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina beta 1, interleucina 6 e interleucina 17.48

El dolor nociceptivo tiene respuestas de advertencia y defensivas.49 El de tipo neuropático es causado por el daño a los nervios sensoriales o espinales, los cuales mandan mensajes de dolor erróneos a los centros superiores. Por ejemplo, en neuropatía diabética, el origen del dolor afecta los nervios periféricos, lo que resulta en señales aberrantes interpretadas como dolor. El dolor crónico es el resultado de la amplificación de las señales periféricas, debido a una alteración del SNC.50

El SEC actúa en muchos puntos con los otros sistemas principales de control del dolor endógeno, es decir, endorfina / encefalina, potencial de receptor vanilloide / transitorio (TRPV) e inflamatorio. La anandamida y el 2-AG son dos EC producidos en los tejidos lesionados a través de distintas vías bioquímicas que suprimen la sensibilización y la inflamación mediante la activación de los receptores a cannabinoides.

La anandamida puede actuar como un mensajero autocrino o paracrino y seguir una de las dos rutas. En una reacción catalizada por la FAAH, la anandamida se puede descomponer en AA y etanolamina51 o, como alternativa, puede ser directamente transformada en prostamidas proalgésicas por COX-2.52 La anandamida se moviliza en respuesta a inflamación y lesión nerviosa y modula señales nociceptivas mediante la activación local de receptores CB1.53

El 2-AG desempeña un papel fundamental en la modulación descendente del dolor durante estrés agudo.48 La anandamida y el 2-AG son reclutados durante la lesión tisular para proporcionar una primera respuesta a las señales nociceptivas. Se ha demostrado también que el CBD, un cannabinoide no-psicoactivo, tiene un potencial terapéutico para el tratamiento de dolor neuropático, causado por cáncer, esclerosis múltiple e inflamación.54–56

Así, comprender la función de los cannabinoides endógenos ayuda a explicar la eficacia de los cannabinoides exógenos, como los que se encuentran en la planta de cannabis. Por ejemplo, en el tratamiento del dolor, se ha demostrado que los agonistas cannabinoides actúan sobre el impulso nociceptivo a nivel central, con lo cual disminuyen su intensidad y, por lo tanto, reducen la percepción dolorosa.56

Existen múltiples ensayos clínicos aleatorizados y controlados que muestran que los cannabinoides específicos TCH y CBD pueden ser eficaces para el tratamiento del dolor.57

Se ha demostrado también un efecto analgésico importante en dolor neuropático crónico, probablemente a causa de la presencia de los receptores cannabinoides de las fibras aferentes primarias del dolor. Se ha documentado que el THC produce efectos analgésicos y antihiperalgésicos en modelos animales.58,59

Náusea y vómito inducidos por quimioterapia

El cáncer está asociado con altas tasas de mortalidad en todo el mundo, independientemente de los grupos económicos.60 La mayoría de las personas afectadas experimenta diversos síntomas o efectos secundarios derivados de sus tratamientos, los cuales reducen su calidad de vida. Los efectos secundarios comúnmente reportados y que destacan por reducir la adherencia a la quimioterapia son náusea y vómito.61

Aunque actualmente la terapia antiemética ha contribuido de forma muy significativa a reducir la incidencia de náusea y vómito inducidos por quimioterapia (CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting), sigue siendo inaceptablemente alta, lo cual enfatiza la necesidad de contar con un alivio antiemético alternativo.

El CBD puede ser un cannabinoide efectivo62 para tratar esta condición clínica porque el bloqueo del receptor CB1 induce el vómito, lo que sugiere que la estimulación de este receptor por Δ9-THC puede ser responsable de su efecto antiemético.63 Es decir, el CBD puede actuar como un antagonista de 5-HT1A, al competir por la unión-receptor del 5-HT1A.64 Además, dado que el Δ9-THC revierte los efectos de los agonistas de los receptores a 5-HT3 (y así reduce el vómito), el CBD puede prevenir las náuseas y los vómitos de manera similar.65,66 Mediante la inhibición alostérica del receptor 5-HT3, el CBD puede ejercer sus efectos antieméticos (Figura 4).

El 5-HT se libera de células enterocromafines dañadas en el intestino delgado, que se unen a las fibras nerviosas aferentes y que transmiten señales al CTZ. Estas señales se procesan en el centro de vómito e inician el reflejo del vómito. CTZ: zona de activación de quimiorreceptores.62

Los efectos terapéuticos de los cannabinoides sintéticos en esta indicación han sido demostrados en diversos estudios clínicos. Igualmente, el dronabinol (marinol) fue aprobado desde 1985 como tratamiento para pacientes con CINV que no responden adecuadamente a los antieméticos convencionales.67

Espasticidad por esclerosis múltiple

Los estudios en modelos animales y en pacientes sugieren que en la esclerosis múltiple (EM) surgen cambios en el SEC, por ejemplo, los efectos producidos a nivel de los ganglios basales donde se ha visto que los EC desempeñan un papel importante en la función motora.

En la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se ha observado disminución de la densidad del receptor CB1 en los ganglios basales y en el cerebelo, es decir, las regiones del cerebro que desempeñan un papel relevante en el sistema motor.

Se ha demostrado un efecto antiespástico después de la administración de agonistas no selectivos del receptor CB1 / CB2 en ratones con EAE, mientras que el efecto ya no se detectó en ratones con deficiencia de receptor CB1.

Por lo tanto, se puede sugerir que el efecto antiespástico de los cannabinoides en el modelo de ratón de la EM está mediado principalmente por los receptores CB1.68 El THC se une al receptor CB1, el cual está presente predominantemente en el SNC en sinapsis glutamatérgicas. Ello reduce los efectos del glutamato excitatorio típico de la espasticidad.69,70

El CBD tiene muy poca actividad en el receptor CB1, pero mayor actividad en el receptor CB2.71 También estimula los receptores de dolor vanilina (VR1) e inhibe la absorción de anandamida, al mismo tiempo que inhibe débilmente su ruptura.38 Así, el THC interactúa con los receptores cannabinoides humanos que tienen participación crucial en la modulación de la tonificación muscular.

En contraste, el CBD, en concentraciones más altas a las normales, puede limitar los efectos psicoactivos del THC.72 En cambio, diversos estudios han encontrado que los cannabinoides sintéticos como nabilona han demostrado disminuir el dolor asociado a la espasticidad.73,74

Por tanto, los cannabinoides pueden ofrecer excelentes resultados en e tratamiento de la EM.

Insomnio

Existe evidencia de estudios experimentales que sugiere que el SEC participa en la regulación del sueño. Los estudios recientes han demostrado que las concentraciones de 2-AG son variables durante el día.75 Los niveles de 2-AG parecen más bajos durante el sueño, aumentan continuamente durante la mañana y alcanzan su punto máximo a media tarde con concentraciones de 2-oleoilglicerol (2-OG), un análogo estructural de 2-AG, que sigue un patrón similar.76 Algunos estudios muestran que la administración aguda y subcrónica de anandamida en ratas induce el sueño.77

El cannabis contiene principalmente THC, mismo que presenta varios efectos sobre el sueño en humanos, y que pueden depender de la dosis. Es decir, dosis bajas parecen tener efectos beneficiosos sobre el sueño, las dosis altas pueden alterarlo.78,79 Las dosis bajas de THC también aumentan el sueño de onda lenta (fundamental para el aprendizaje, la consolidación y recuperación de memoria), así como el tiempo total de sueño, mientras que las dosis altas disminuyen el sueño de onda lenta.79

Trastorno por estrés postraumático

Aunque aún falta realizar un mayor número de estudios clínicos en esta indicación, existe evidencia que sugiere que los EC anandamida y 2-AG desempeñan un papel importante en la función del circuito neuronal del trastorno por estrés post traumático (TEPT), especialmente en las respuestas al estrés.80,81

El daño en la función del receptor CB1 ha sido sugerido como un mecanismo etiológico potencialmente importante del TEPT.81 Los estudios preclínicos demuestran que la ablación del receptor CB1 (o su inhibición mediante un antagonista farmacológico) evita la extinción de memorias aversivas (es decir, la inhibición aprendida del miedo), un proceso adaptativo natural.82,83

Por el contrario, el agonismo del receptor CB1 o el aumento de la neurotransmisión mediada por EC (por ejemplo, mediante la inhibición de FAAH), parece mejorar la extinción de memorias aversivas en estudios preclínicos.82,83

El TEPT se caracteriza por una hiperreacción de la amígdala, que contribuye a un estado de vigilia constante observada en pacientes con TEPT.84 Dicha hiperreacción puede contribuir en muchos de los síntomas de TEPT, incluida la hipervigilancia, los recuerdos intrusivos y la alteración del sueño.85,86

Se ha propuesto que el CBD tiene un cierto potencial en el tratamiento del TEPT. Si bien su mecanismo de acción aún es objeto de debate, diversos estudios han investigado su actividad en estructuras afectadas por el TEPT como el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal.87

Se ha demostrado que el THC mejora la conectividad amígdala-prefrontal, modula la ansiedad subjetiva (dependiendo de la dosis), deteriora el proceso emocional facial y aumenta la extinción al miedo.88–90 Sin embargo, otros estudios sugieren que el THC puede incrementar la reactividad de la amígdala ante imágenes desagradables, en comparación con imágenes neutrales, lo cual sugiere que el THC tiene un efecto complejo en la reactividad de la amígdala y la ansiedad, donde dosis altas pueden exacerbar dicha ansiedad.91

Los estudios en animales también demuestran que la reducción de los niveles de EC (principalmente 2-AG pero también anandamida) mediante la desactivación del gen Dagla se asocia con aumento de las respuestas de ansiedad, estrés y miedo.92 Además, la evidencia disponible plantea la posibilidad de que la manipulación del SEC (mediante la inhibición de la FAAH, la regulación positiva de DAGL, el aumento en el tono de anandamida o 2-AG, o incluso a través de la administración de CBD) puede facilitar la extinción de los recuerdos contextuales del miedo.83,93,94 Ello representa opciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con la retención inapropiada de recuerdos aversivos o respuestas inadecuadas a situaciones aversivas, como TEPT o fobias.95

EFECTOS ADVERSOS DE LOS CANNABINOIDES

Como cualquier otro medicamento, el empleo de cannabinoides conlleva la posibilidad de presentar efectos adversos, cuya intensidad depende de diversos factores, tales como el estado de salud del paciente, la calidad y la dosis del compuesto, así como de la vía de administración. Los cannabinoides pueden ser sustancias de síntesis química, FC y EC.96,97

Los efectos de los FC dependen del tipo de administración (se sabe que la Cannabis sativa contiene más de 450 compuestos químicos); es decir, si se aplican como sustancias aisladas, preparaciones sin purificar o semipurificadas de la planta.20

En relación con los cannabinoides de origen sintético, se han identificado algunos efectos secundarios que pueden presentarse tales como náusea, vómito, sedación, somnolencia, entre otros; sin embargo, frecuentemente suelen ser leves y transitorios.98,99

Algunos estudios experimentales han demostrado que el THC puede producir síntomas cognitivos transitorios en voluntarios sanos. Los estudios de caso indican que el THC pueden inducir psicosis aguda que dura más allá del período de intoxicación aguda, pero que se resuelve en un mes.100,101 De cualquier manera, se recomienda leer la ficha técnica incluida en los cannabinoides de origen sintético y consultar al médico antes de utilizarlos.

ADICCIÓN A CANNABIS

El uso recreativo de cannabis (tanto oral como fumada) data de tiempos muy antiguos. En años recientes, su consumo ha incrementado y su uso se ha legalizado en algunos países. Las variedades de cannabis más nuevas contienen mayor proporción de Δ9- THC.

Según datos de la OMS, cerca de 147 millones de personas en el mundo consumen cannabis regularmente y la edad de inicio es menor que con otras substancias.

Los problemas clínicos relacionados con el uso recreativo de cannabis se han clasificado anteriormente como “abuso de cannabis” o “dependencia al cannabis” en las versiones previas del Manual Estadístico y Diagnóstico de Trastornos Mentales (DSM- Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders) aunque en la última edición (DSM-5 R) se clasifican como “trastornos por uso de cannabis”.

Se ha estimado que la tasa de adicción después del consumo crónico es del 8.9%, la cual, comparada con la de cocaína (20.9%) y la del tabaco (67.5%) es muy baja.

Los síntomas de la abstinencia después del uso crónico se presentan en aproximadamente el 50% de los sujetos y consisten en trastornos del sueño, irritabilidad, disforia y náusea, los cuales remiten a las dos semanas de interrumpido el consumo.102,103

INTERACCIONES DE LOS CANNABINOIDES CON FÁRMACOS Y ALIMENTOS

En términos generales, las interacciones fármaco-fármaco están mediadas por mecanismos farmacodinámicos y / o farmacocinéticos. Las interacciones farmacodinámicas comprenden interacciones sinérgicas o antagonistas sobre las mismas dianas de fármacos; por ejemplo, receptores que a menudo pueden anticiparse y evadirse. Las interacciones farmacocinéticas implican alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco (ADME). La mayoría de las interacciones farmacológicas notificadas es farmacocinética.104

El cannabis se ha utilizado en diversas formas como extractos crudos o ingredientes purificados (con diferentes proporciones de THC / cannabinoides).

Por lo tanto, las interacciones medicamentosas causadas por el cannabis dependen no sólo de las drogas involucradas, sino también de los componentes / perfiles químicos de las preparaciones utilizadas de cannabis. 104

El cannabis administrado por vía oral a menudo se consume con alimentos dietéticos que contienen grasas. Los lípidos también se usan comúnmente en formulaciones farmacéuticas de cannabis o cannabinoides. La razón fundamental para el uso de grasas y lípidos en la dieta es mejorar la extracción de los componentes activos solubles en lípidos.105 Se ha demostrado que la suplementación con grasas de la digestión con alimentos aumenta significativamente la bioaccesibilidad del CBD. Consumir CBD con alimentos ricos en grasas favorece el aumento de la micelarización del CBD, lo que promueve una absorción óptima a través de las células epiteliales intestinales.106

CONTRAINDICACIONES, EFECTOS MUTAGÉNICOS Y TERATOGÉNICOS

La información disponible acerca de las contraindicaciones de los productos farmacéuticos derivados del cannabis y del cannabis medicinal es mínima.

Las contraindicaciones relacionadas con el dronabinol (un fármaco sintético de THC) incluyen hipersensibilidad al fármaco, alergia a los cannabinoides / propilenglicol / aceite de menta, así como el uso concomitante de ritonavir, que puede provocar toxicidad potencial.

Las contraindicaciones médicas son enfermedades cardiovasculares, arritmias, hipertensión mal controlada, insuficiencia cardíaca grave, antecedentes de trastorno psicótico, ser menor de ocho años, mujeres embarazadas o lactantes.107,108

La evidencia de estudios preclínicos sugiere que el humo del cannabis contiene muchos de los mismos carcinógenos y mutágenos que el humo del tabaco. No obstante, la evidencia limitada y contradictoria de los estudios epidemiológicos hasta ahora no ha podido encontrar una asociación sólida y consistente entre el consumo de cannabis y varios tipos de cáncer, con la posible excepción de un vínculo entre el consumo de cannabis y el cáncer testicular (es decir, tumores testiculares de células germinales).30

Respecto a los efectos teratogénicos, se sabe que los cannabinoides atraviesan la barrera placentaria y pueden afectar el desarrollo del feto. Cuando las madres están expuestas al cannabis durante embarazo, el recién nacido puede mostrar tanto efectos conductuales posparto como una respuesta alterada a estímulos y deterioro del aprendizaje.109 En un estudio prospectivo de 1,226 madres, de las cuales el 27% era consumidora, se encontraron metabolitos urinarios del cannabis en el 16% de los casos; hubo alteraciones en el desarrollo fetal, peso y talla, con valores inferiores a los de un niño nacido de madres no fumadoras.110

CONCLUSIONES

Durante muchos años, a los cannabinoides se les han atribuido beneficios médicos. Sin duda, el descubrimiento del sistema cannabinoide ha contribuido a comprender mejor los efectos de estas sustancias y su interacción con otros sistemas del cuerpo.

Aunque existen numerosos compuestos cannabinoides, queda mucho por estudiar y demostrar. No obstante, los avances conseguidos hasta ahora han sido decisivos y han permitido a la comunidad científica utilizar cannabinoides en muchos pacientes que los han necesitado como opción terapéutica.

Desde luego, es de gran relevancia conocer y entender con claridad el mecanismo de los componentes cannabinoides, su interacción con los receptores endógenos y con las vías de señalización bioquímica porque a través de la farmacología podemos entender y dilucidar de una mejor forma el posible comportamiento terapéutico y los efectos clínicos.

En algunos países de América Latina ya han aprobado el uso de los cannabinoides con fines medicinales, por lo que entender el mecanismo de acción de estas sustancias es de vital importancia para la toma de decisiones. Es necesario llevar a cabo más investigación relacionada con su uso clínico en diversas indicaciones; asimismo, esperamos que las nuevas legislaciones faciliten la realización de estos estudios. También será relevante realizar estudios clínicos en nuestra población para poder establecer criterios clínicos con base en la evidencia.

CONFLICTO DE INTERES

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Technology,
Año 1, No. 1, octubre, 2019 es una publicación contínua editada por Vesalio S.C.; http://www.lajclinsci.com/    Editor responsable: Gilberto Castañeda Hernández.    Reserva de Derechos al Uso Exclusivo: 04-2019-062013242000-203; ISSN: 2683-2291; ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor.    Responsable de la última actualización de este número, Web Master Hunahpú Velázquez Martínez,
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