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Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Tecnology
Tuesday August 3rd, 2021
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Ana Ochoa-Guzmána; Eduardo Ruiz-Ruiza; Liz Toapanta-Yanchapaxia; Erwin Chiquetea.
aInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán; Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: erwin.chiquetea@incmnsz.mx

Cita: Ochoa Guzmán A, Ruiz Ruiz E, Toapanta Yanchapaxi L, Chiquete E. Genes y diabetes mellitus tipo 2.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 May; 3: 90-98.
Recibido: April 13th, 2021.
Aceptado: April 22nd, 2021.
Publicado: May 3rd, 2021.
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RESUMEN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se considera una enfermedad de salud pública que afecta a millones de personas alrededor del mundo. Es el resultado de la interacción entre factores medioambientales y genéticos. Por lo tanto, el fenotipo de diabetes que desarrolla un individuo está condicionado, en principio, por ciertas variantes genéticas heredadas, así como por el estilo vida que lleve; este último es un factor totalmente modificable en la prevención de la DM2. En el presente artículo exploramos las formas monogénicas de la diabetes, cómo la DM2 es producto de la interacción de los genes y del medio ambiente, y algunos de los métodos que se han usado para demostrar la participación genética en la DM2, mediante técnicas como análisis de ligamiento, estudios de genes candidatos y algunos más recientes e innovadores como los estudios de asociación del genoma completo, en los cuales se han descubierto más de 400 variantes genéticas asociadas a DM2 en distintos grupos étnicos. Aún se requieren estudios que puedan integrar marcadores genéticos y biológicos para facilitar el entendimiento de esta compleja enfermedad y, con ello, tener acceso a mejores tratamientos.

Palabras clave: diabetes, diabetes mellitus, diabetes tipo 2, genes, polimorfismo, variantes genéticas
ABSTRACT

Type 2 diabetes mellitus (T2D) is considered a public health disease that affects the health of millions worldwide. Therefore, the diabetes phenotype that develops an individual is conditioned by inherited DNA risk variants, as well as the response to lifestyle exposure. In this article, we explore the monogenic forms of diabetes, how T2D is the result of the interaction between genes and lifestyle, and some of the methods used to demonstrate the genetic role in diabetes mellitus, through techniques such as linkage analysis, candidate gene studies, and some more recent and innovative studies such as genome-wide association studies, in which more than 400 genetic variants have been associated with T2D across different ethnic groups. Future studies integrating genetic and biological markers are still required to understand this complex disease, and to have access to better treatments.

Keywords: diabetes, diabetes mellitus, type 2 diabetes, genes, polymorphism, genetic variants

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se considera una enfermedad heterogénea causada por la interacción entre factores modificables (ambientales) y no modificables (genéticos). Es una enfermedad poligénica, que no sigue la forma de herencia mendeliana; por lo tanto, ha sido clasificada como una enfermedad compleja.1

Las primeras evidencias acerca de la participación genética en la DM2 vinieron de las observaciones de la prevalencia de esta enfermedad en individuos con relación de parentesco, en comparación con aquéllos no relacionados genéticamente. Parecía haber familias «afectadas» con esta enfermedad, pero en otras la frecuencia de DM2 era muy baja. Posteriormente, se realizaron estudios con gemelos, familias y poblaciones en los que se encontró que si se tomaba a dos personas, entre más cercana era la relación genética (comparación de gemelos monocigóticos con dicigóticos, una familia con otra, o bien un grupo étnico con otro), mayor era la probabilidad de que compartiesen algunos rasgos (fenotipos) del metabolismo.2 Por ejemplo, se han reportado tasas de concordancia entre gemelos monocigóticos (probabilidad de que ambos tengan DM2) cercanas al 100 %.3,4

GENES Y DIABETES MELLITUS

Formas monogénicas de diabetes mellitus

Existen familias en las que la DM2 se hereda de forma mendeliana, es decir, en las que la diabetes se debe a la mutación de un solo gen. Tal es el caso de la entidad ahora llamada «diabetes juvenil de inicio en la madurez» (MODY, Maturity-onset Diabetes of the Young). A dicha enfermedad se le reconocen varios defectos genéticos, y cada uno da origen a un MODY distinto. Actualmente se reconocen 13 tipos de MODY5 (Tabla 1); cada uno tiene una expresión fenotípica (presentación clínica) diferente a la DM2 clásica y, por tal razón, se le ha clasificado dentro de las diabetes mellitus secundarias o de causas reconocibles.6,7

Se ha reportado que MODY es la forma más común de diabetes monogénica y que afecta entre 1 y 2 % de pacientes diabéticos en Europa. La prevalencia en niños es de 21-45 / 1,000,000, y en adultos es de 100 / 1,000,000. Cinco por ciento de los individuos diagnosticados con diabetes, antes de los 45 años de edad, padece MODY. Se estima que el 80 % de los pacientes con MODY ha sido erróneamente diagnosticado como diabetes tipo 1 o tipo 2.5 La prevalencia entre todos los tipos de MODY es muy variada, se reporta desde muy rara para los tipos 8, 9 y 118, hasta del 30 %-60 % en el tipo 1 (Tabla 1).

Tabla 1. Mutaciones responsables de la diabetes juvenil de inicio en la madurez (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY)
Tipo de MODYGen mutadoDefecto que ocasionaPrevalencia entre MODYs
MODY 1HNF-4αDesarrollo anormal de las funciones de las células beta.5% - 10%

MODY 2GCKGlucocinasa. Disminuye sensibilidad de la glucosa debido a un defecto en la fosforilación. Disminuye el almacenamiento de glucógeno.30% - 60%

MODY 3HNF-1αFactor nuclear hepático tipo 1α.
Disminuye secreción de insulina.
Daño progresivo en células beta.
30% - 60%

MODY 4PDX1 / IPF-1Factor promotor insulínico tipo 1. Incapacita el desarrollo del páncreas. Los individuos homocigotos padecen agenesis pancreática.Muy rara

MODY 5HNF1βFactor de transcripción.
Disminuye la secreción de insulina.
5% - 10%

MODY 6NEUROD1Desarrollo anormal de las funciones de las células beta.Muy rara

MODY 7KLF11Gen supresor de tumores. Disminuye la sensibilidad a la glucosa de las células beta.Muy rara

MODY 8CELDisminuye las funciones del páncreas endocrino y exocrino.Muy rara

MODY 9PAX4Factor de transcripción. Afecta apoptosis y proliferación de células beta.Muy rara

MODY 10INSMutación heterocigota en el gen de la insulina.Rara, <1%

MODY 11BLKMutación heterocigota que afecta la secreción de la insulina.Muy rara

MODY 12ABCC8Disfunción en los canales de potasio sensibles a ATP.Rara, <1%

MODY 13KCNJ11Disfunción en los canales de potasio sensibles a ATP.Muy rara

MODY: maturity-onset diabetes of the young; HNF-4α: hepatocyte nuclear factor 4α; GCK: glucokinase; HNF-1α: hepatocyte nuclear factor 1α; PDX1: insulin promoter factor 1; HNF-1β: hepatocyte nuclear factor 1β; NEUROD1: neuronal differentiation 1; KLF11: Kruppel like factor 11; CEL: carboxyl ester lipase; PAX4: paired box protein; INS: insulin; ABCC8: ATP binding cassette subfamily C member 8; KCNJ11: potassium voltage-gated channel subfamily J member 11.

Además de la entidad llamada MODY, existen otros casos de diabetes mellitus (DM), resultado de mutaciones únicas en genes «clave» que participan en los mecanismos de secreción o acción de la insulina —como el leprechaunismo (síndrome de Donohue) y el síndrome de resistencia a la insulina tipo A—, que se deben a distintas mutaciones en el receptor de la insulina.9 Sin embargo, estas formas monogénicas de DM corresponden a una muy pequeña parte de «las diabetes» y cada vez que se identifica el defecto básico son reclasificadas, por lo que dejan de ser parte de la DM2.

La DM2 es producto de la interacción de los genes y del medio ambiente

A pesar de la importancia del elemento genético en el desarrollo de DM2, los factores ambientales tienen un papel fundamental en el desarrollo de esta enfermedad.

Las marcadas diferencias en la prevalencia de la DM2 entre distintos grupos étnicos que viven en ambientes similares (o en proximidad territorial), proporcionan más evidencias de los efectos de los genes en la aparición de esta patología.2

Desde hace décadas se ha estudiado a los Pima, población indígena que habita en el Norte de México y el Sur de EUA. De estos estudios se han obtenido datos bastante reveladores. Los Pima que habitan en EUA (y que, por lo tanto, han cambiado su estilo de vida agrario a uno más occidental de tipo sedentario) tienen una frecuencia inusitada de DM2, cercana al 50 %10, lo cual contrasta con el 6 % del resto de la población norteamericana. Este hecho hace patente la influencia genética que se presenta en la DM2; sin embargo, otras observaciones de esta misma población de indígenas arrojaron datos aún más asombrosos: los Pima que viven en México (y que conservan un poco más su estilo de vida rural) tienen una prevalencia de alrededor del 10 %.10 De hecho, se ha reportado que el incremento en la prevalencia de diabetes es más evidente en los grupos étnicos que migran de regiones menos desarrolladas a regiones más urbanizadas, y que adoptan un estilo de vida mas occidentalizado, como cambios en los patrones de alimentación.1

De acuerdo con estudios realizados en descendientes de mexicanos que viven en Texas, los individuos de ascendencia mexicana pueden duplicar la prevalencia de DM2, con respecto a la que se reporta en México.11 Es claro, entonces, que si bien existe una fuerte influencia genética en esta enfermedad, la participación de factores ambientales es igualmente importante en la aparición de la misma. Pero, ¿cuántos y cuáles genes?, ¿cuántos y qué factores ambientales?

La DM2 es en sí misma una entidad heterogénea, en la que distintos factores genéticos y ambientales pueden darle origen. Esto resulta bastante coherente si tomamos en cuenta que la DM2, tal como se define en la actualidad y aparentemente en la mayor parte de los casos, se debe a dos eventos básicos: 1) la resistencia a la insulina (RI) y 2) la falla de las células beta del páncreas para secretar esta hormona.

Con base en estos hechos, es posible concluir que habrá factores tanto genéticos como ambientales que influenciarán a uno u otro evento y que no necesariamente coincidirán en todos los pacientes con DM2. Lo anterior parece claro por el hecho de que, aunque para la mayoría de los pacientes con DM2 la RI desempeña un papel fisiopatológico clave, en cierto grupo de ellos se ha fracasado en demostrar que existe este defecto.12 Parece entonces que en unos pacientes con DM2 el evento fisiopatológico más importante es la falla del páncreas en secretar insulina, mientras que en otros es la resistencia de los tejidos a esta hormona.

La DM2, tal como la concebimos ahora, es producto de la herencia multifactorial; es decir, para que se presente la enfermedad es necesario que ocurra la influencia de «varios genes» y «varios factores ambientales». A estos factores se les ha llamado diabetogénicos.9,10 En particular, a los genes que participan en la aparición de DM2 se les ha denominado «diabetogenes»; y de éstos, a los genes que influyen en el origen de la RI (probablemente la mayoría de ellos es desconocida) o bien en algunas características de la secreción de insulina, se les conoce en su conjunto como el «genotipo ahorrador»13 porque se supone que la función de los productos de estos genes conducirá al metabolismo hacia el ahorro de energía (y tendencia a la obesidad, RI y DM2), que en tiempos de carencia de alimentos pudiera ser bastante conveniente.

A diferencia de las enfermedades monogénicas, donde la expresión de la enfermedad está influenciada por un solo gen mutante con relativamente poca participación ambiental, en enfermedades comunes como la DM2, la expresión de la enfermedad depende de varios genes que tienen un efecto moderado en la aparición de la enfermedad.3,14 Los productos de estos genes (proteínas con distintas funciones) interactúan no sólo entre sí, sino además con factores del medio ambiente y del estilo de vida.14,15 De acuerdo con este modelo multifactorial de causalidad, la predisposición a la enfermedad puede estar determinada por diferentes combinaciones de factores ambientales y variantes genéticas que por sí solas pudieran ser normales, pero que cuando aparecen heredadas como un «conjunto» originan fuerte predisposición a DM2. De modo que los sujetos que poseen una combinación de variantes genéticas que predispone a la enfermedad no la desarrollarán necesariamente, a menos que además se exponga a un particular ambiente (como el estilo de vida occidental) o condición (como la obesidad, que a su vez posee influencia genética)1,14 (Figura 1).

Los hijos de diabéticos son más resistentes a la insulina con cada incremento en el peso corporal que los obesos que no tienen parientes afectados.9 Los individuos que tienen familiares de primer grado con DM2 tienen un riesgo de hasta 3.5 veces más de desarrollar DM2 que la población en general. Así, los sujetos que tienen solo un padre con diabetes tienen 40 % de riesgo de desarrollarla, mientras que tener ambos padres con esta patología supone un incremento de hasta 70 %.1

Identificación de la participación genética en la diabetes mellitus

Existen diversos enfoques para identificar variantes genéticas con participación en la DM2, entre los que encontramos los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, genome-wide association study), los análisis de ligamiento y el uso de estudios de genes candidatos.

Estudios de asociación del genoma completo

Los GWAS han permitido la identificación de un gran número de variantes que contribuyen al desarrollo de enfermedades comunes que no pudieron ser previamente reconocidas por estudios de genes candidatos. Este tipo de técnica ha sido usada principalmente para descubrir variantes genéticas que confieren riesgo bajo o moderado de tener la enfermedad en cuestión; identifican variantes que pudieran tener efectos tanto en la expresión de genes, como en la función de las proteínas codificadas por estos.16

Los GWAS tienen como objetivo identificar asociaciones a distintas patologías. Usualmente hacen uso del enfoque «libre de hipótesis», en el cual se investigan miles de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphisms), cada uno con frecuencia alélica menor de al menos 5 %. Frecuentemente usan los casos de individuos que padecen la enfermedad —en este caso la DM2— y sus controles libres de la enfermedad. Posteriormente se evalúan las diferencias en las frecuencias alélicas de cada una de las variantes genéticas (entre diabéticos y no diabéticos).16

El consorcio DIAGRAM (DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis) llevó a cabo el metanálisis más grande de GWAS para la búsqueda de susceptibilidad a DM2 hasta 2018 en población con ancestría europea.16,17 En dicho metanálisis se identificaron 128 distintas señales en 113 loci (regiones grandes dentro de un cromosoma donde residen determinado número de genes) que estuvieron independientemente asociadas a DM2. Luego se realizaron asociaciones de rasgos relacionados con DM2, los cuales mostraron ser tejido específicos en islotes pancreáticos de loci con influencia en la secreción de insulina y en adipocitos, monocitos y hepatocitos en loci asociados en las acciones de tal hormona.

Tales hallazgos resaltan el papel que tienen las variantes genéticas comunes sobre los diversos mecanismos biológicos que influencian la fisiopatología de la DM2.17

Posteriormente, el consorcio DIAMANTE (DIAbetes, Meta-ANalysis Trans-Ethnic) incrementó los SNP asociados a DM2 a aproximadamente 400, también en individuos de ancestría europea.18,19 Hasta la fecha se han identificado más de 450 SNP asociados a DM2 en distintos grupos étnicos18, algunos de los cuales se encuentran resumidos en la Tabla 2.

Tabla 2. Variantes polimórficas de genes asociados a DM2, identificados mediante asociación del genoma completo, genes candidatos, arreglos de exomas o estudios de secuenciación
Gen o gene más cercano (polimorfismo de un solo nucleótido)
  • MACF1 (rs2296172)
  • KCNK16 (rs1535500)
  • FAM60A (rs147538848)

  • FAF1 (rs17106184)
  • HLA-DQA1 (rs9271774)
  • HMGA2 (rs1531343)

  • NOTCH2 (rs10923931)
  • ZFAND3 (rs9470794)
  • TSPAN8 (rs7961581)

  • FAM63A (rs140386498)
  • VEGFA (rs6905288)
  • WSCD2 (rs3764002)

  • ATP8B2 (rs67156297)
  • TFAP2B (rs2206277)
  • HNF1A (rs7957197)

  • PROX1 (rs340874)
  • CENPW (rs11759026)
  • MPHOSPH9 (rs4275659)

  • TMEM18 (rs2867125)
  • SLC35D3 (rs6918311)
  • SGCG (rs9552911)

  • GCKR (rs780094)
  • SLC22A3 (rs622217)
  • RNF6 (rs10507349)

  • THADA (rs7578597)
  • DGKB (rs2191349)
  • KL (rs576674)

  • ASB3 (rs9309245)
  • JAZF1 (rs864745)
  • TBC1D4 (rs61736969)

  • CCDC85A (rs1116357)
  • GCK (rs4607517)
  • SPRY2 (rs1359790)

  • BCL11A (rs243021)
  • GCC1-PAX4 (rs6467136)
  • MIR17HG (rs7985179)

  • CEP68 (rs7572857)
  • LEP (rs791595)
  • NRXN3 (rs10146997)

  • BCL2L11 (rs11123406)
  • KLF14 (rs972283)
  • RASGRP1 (rs7403531)

  • TMEM163 (rs998451)
  • BRAF (rs9648716)
  • INFAM2 (rs67839313)

  • RBM43-RND3 (rs7560163)
  • MNX1 (rs1182436)
  • C2CD4A-C2CD4B (rs7172432)

  • RBSM1 (rs7593730)
  • LPL (rs328)
  • PTPN9 (rs4886707)

  • GRB14 (rs3923113)
  • KCNU1 (rs12681990)
  • HMG20A (rs7178572)

  • IRS1 (rs7568326)
  • ANK1 (rs516946)
  • ZFAND6 (rs11634397)

  • PPARG (rs1801282)
  • TP53INP1 (rs896854)
  • AP3S2 (rs2028299)

  • UBE2E2 (rs6780569)
  • SLC30A8 (rs13266634)
  • PRC1 (rs8042680)

  • KIF9 (rs2276853)
  • GLIS3 (rs7041847)
  • ITFG3 (rs9940149)

  • PSMD6 (rs831571)
  • PTPRD (rs17584499)
  • FTO (rs8050136)

  • ADAMTS9 (rs4607103)
  • CDKN2A-CDKN2B (rs10811661)
  • NFAT5 (rs1364063)

  • ADCY5 (rs11708067)
  • DMRTA1 (rs1575972)
  • BCAR1 (rs7202877)

  • MRAS (rs2306374)
  • TLE4 (rs13292136)
  • CMIP (rs2925979)

  • IGF2BP2 (rs4402960)
  • TLE1 (rs2796441)
  • ZZEF1 (rs7224685)

  • ST6GAL1 (rs16861329)
  • ABO (rs635634)
  • SLC16A11-SLC16A13 (rs312457)

  • LPP (rs6808574)
  • GPSM1 (rs11787792)
  • GLP2R (rs78761021)

  • MAEA (rs6815464)
  • CDC123-CAMK1D (rs12779790)
  • HNF1B (rs11651052)

  • WFS1 (rs4458523)
  • VPS26A (rs1802295)
  • MLX (rs665268)

  • FAM13A (rs13133548)
  • ZMIZ1 (rs12571751)
  • GIP (rs79349575)

  • CISD2 (rs7674212)
  • HHEX-IDE (rs1111875)
  • BPTF (rs12602912)

  • TMEM155 (rs2706785)
  • TCF7L2 (rs7903146)
  • LAMA1 (rs8090011)

  • TMEM154 (rs6813195)
  • GRK5 (rs10886471)
  • MC4R (rs12970134)

  • ACSL1 (rs60780116)
  • PLEKHA1 (rs2292626)
  • CILP2 (rs10401969)

  • ANKH (rs146886108)
  • DUSP8 (rs2334499)
  • PEPD (rs3786897)

  • ARL15 (rs702634)
  • INS-IGF2 (rs3842770)
  • TOMM40-APOE (rs157582)

  • ANKRD55 (rs459193)
  • KCNQ1 (rs231362)
  • GIPR (rs8108269)

  • POC5 (rs2307111)
  • KCNJ11-ABCC8 (rs5215)
  • ZHX3 (rs17265513)

  • ZBED3 (rs4457053)
  • HSD17B12 (rs1061810)
  • HNF4A (rs4812829)

  • PAM (rs35658696)
  • TMEM258 (rs102275)
  • MTMR3 (rs41278853)

  • PHFI5 (rs329122)
  • PLCB3 (rs35169799)
  • PNPLA3 (rs738409)

  • SSR1-RREB1 (rs9505118)
  • MAP3K11 (rs111669836)
  • PIM3 (rs4077129)

  • CDKAL1 (rs10946398)
  • TPCN2 (rs72928978)
  • DUSP9 (rs5945326)

  • POU5F1-TCF19 (rs3130501)
  • CENTD2 (rs1552224)
  • KLHDC5 (rs10842994)

  • HLA-B (rs2244020)
  • MTNR1B (rs10830963)
  • CCND2 (rs11063069)

  • IGF2BP2 (rs1374910)
  • PTPRD (rs1544056)
  • CDKN2A-CDKN2B (rs1333051)

  • KCNQ1 (rs2237892)
  • HNF1A (rs7305618)
  • C14orf70 (rs730570)

  • IRS1 (rs2943641)
  • RBMS1 (rs7593730)
  • WFS1 (rs10010131)

  • KCNJ11 (rs5219)
  • HNF1B (rs4430796)
  • CDKAL1 (rs7754840)

  • GATAD2A / CILP2 / PBX4 (rs3794991)
  • PAX4 (rs10229583)
  • MIR129-LEP (rs791595)

  • SRR (rs391300)
  • TMEM163 (rs6723108)
  • ST64GAL1 (rs16861329)

  • BCL2 (rs12454712)
  • SLC16A11 (rs13342692)

rs: reference single nucleotide polymorphism

Sin embargo, también se han llevado a cabo los GWAS en hispanos / latinos, individuos del Este y Sur de Asia y en americanos africanos.

En el estudio llevado a cabo con muestras de individuos provenientes de la Ciudad de México y de mexicanos-americanos se identificaron dos genes que anteriormente se habían asociado con DM2 en otras poblaciones (HNF1A y KCNQ1); también se observaron señales en o cerca de los genes CDKN2A / CDKN2B, IGF2BP2 y C14orf70.20

En el año 2014 se identificó un haplotipo de riesgo (substitución de cuatro aminoácidos) en el gen SLC16A11. Dicha asociación fue mayor en individuos jóvenes y delgados con DM2, con una frecuencia de alrededor de 50 % en muestras de individuos nativo-americanos, alrededor del 10 % en asiáticos del Este, pero muy rara en muestras de europeos y africanos.21

La proteína que codifica para el gen SLC16A11 parece tener un papel fundamental en el metabolismo de triacilgliceroles y, de forma directa, en la disminución de secreción de la insulina en DM2.22 Ello nos podría indicar que si bien algunas variantes genéticas relacionas con ciertos rasgos de la DM2 se comparten entre diferentes etnias, algunas otras se consideran exclusivas o casi exclusivas de ciertos grupos étnicos. Por ende, ahí radica la importancia de investigar la arquitectura genética de la DM2 en diferentes poblaciones.

Aunque muy pocos GWAS de DM2 se han realizado en africanos americanos, en el año 2012 se descubrió un locus de susceptibilidad a DM2 localizado entre la familia Rho GTPasa 3 (gen RND3) y el gen RBM43.23

No obstante, igual de importante es considerar las desventajas de este tipo de estudios, por ejemplo, las variantes estructurales del genoma, los RNA no codificantes y los cambios epigenéticos no pueden ser identificados mediante GWAS. También es relevante tener en cuenta que, usualmente, la interacción de múltiples variantes genéticas y cierta participación ambiental causan enfermedades complejas, de modo que es difícil evaluar mediante los GWAS. Numerosos SNP dan cuenta de pequeños efectos individuales, y sólo la combinación entre muchos de ellos resulta en un efecto genético que puede trasladarse a un fenotipo específico. De tal forma que cuando los SNP individuales son analizados, tales «señales» pueden perderse en el GWAS. Lo mismo sucede con las mutaciones, ya que tales variantes genéticas raras pudieran no ser captadas con métodos como el GWAS.1

Como sucede con otros tipos de métodos para la identificación de variantes alélicas asociadas con rasgos específicos, los GWAS únicamente muestran los SNP que han resultado con fuertes asociaciones de señales, pero ello no implica causalidad con la enfermedad resultante. En el caso de la DM2, las señales de asociación que resultan del GWAS sólo han podido explicar alrededor del 10 % al 20 % de la susceptibilidad de herencia detrás de este enfermedad.16

Análisis de ligamiento

Las estrategias usadas para identificar los genes o los loci relacionadas con la DM2 son variadas. Los análisis de ligamiento tienen como objetivo identificar una región cromosómica o «marcador» que es probable que contenga un alelo (es decir, variante génica) de predisposición a la enfermedad. En su forma más simple, se estudian hermanos afectados y se examina el patrón de la herencia.7 La probabilidad de que entre hermanos que no son gemelos monocigóticos se comparta un determinado alelo es del 50 %, pero si escogemos sólo a los hermanos que tienen diabetes, entonces se encontraría que los loci que contienen a los genes de la enfermedad son compartidos en más del 50% (pues estos originan la enfermedad y sólo escogimos a hermanos afectados).

Entonces, estas regiones cromosómicas o loci son estudiadas y los genes que contienen se identifican mediante una técnica de biología molecular llamada clonación posicional (entre otras), para luego ser examinados en busca de una asociación con la enfermedad.3,7 De esta manera, se identificaron los genes responsables de los MODY, pero también, por ejemplo, uno que participa en el origen de la DM2, que es el gen de la calpaína 10 (CAPN10), enzima proteolítica dependiente de Ca++, que participa en el procesamiento de señales intracelulares, entre otras funciones.24

Estudios de genes candidatos

Otra aproximación al estudio de los genes que participan en la DM2 es la de los estudios de asociación (en poblaciones, con un diseño de tipo «casos y controles»), en los que se estudia la relación que guarda la frecuencia de un alelo marcador, o bien un locus entero, con la enfermedad. No obstante, estos estudios tienen el inconveniente de que el gen estudiado puede no ser (y de hecho la mayor parte de las veces así es) el causante de la enfermedad, sino que pudieran estar en el mismo cromosoma, a una distancia cercana al alelo de interés y que, por lo tanto, se heredan juntos o «ligados».

En consecuencia, la frecuencia del ligamiento de estos genes puede variar entre las distintas poblaciones, incluso se ha encontrado que un gen estudiado se relaciona con una raza pero no con otra, en lo que respecta a la aparición de DM2.7 Por lo tanto, para cada población se deben estudiar las respectivas frecuencias de las variantes génicas asociadas a DM2.

A pesar de estos inconvenientes, se han identificado algunas variantes polimórficas de genes relacionados con la enfermedad en distintas poblaciones, la mayor parte de las descritas son sustituciones sencillas de un nucleótido (es decir, cambios puntuales). En la tabla 2 se presentan aquéllos con una relación consistente en algunas poblaciones.16,17,20,23

En unos casos, la forma variante de estos genes no involucra un cambio en la función de su producto (proteína), lo que sugiere que puede estar ligada a otro gen cuyo producto sí implica un cambio fisiológico y que, por lo tanto, condiciona directamente a la enfermedad. Entonces, una asociación de un determinado genotipo con la DM2 debe ser considerada como un simple marcador genético relacionado con la enfermedad, en tanto no se pruebe (mediante estudios experimentales y descriptivos contundentes) que es directamente esa variante génica estudiada la que contribuye a la DM2.

Debido a que la DM2 es una enfermedad común, es probable que estos «genes defectuosos» no sean raros entre la población sana, sino que ocurran juntos y con mayor frecuencia en diabéticos que en no diabéticos.15 Además, estos genes parecen comportarse como un factor necesario, pero no suficiente para el desarrollo de DM2 (Figura 1).

CONCLUSIONES

La interacción entre los genes y el medio ambiente es compleja, por lo tanto, poseer algunos genes que predisponen a padecimientos como la obesidad, síndrome metabólico o DM2, no significa que no hay nada qué hacer para evitar la aparición o el desarrollo adverso de la enfermedad. Así, el que una persona tenga marcadores relacionados con la DM2 no implica que esté marcada para presentarla.

CONFLICTO DE INTERES

Ana Ochoa-Guzmán, Liz Toapanta-Yanchapaxi y Eduardo Ruiz-Ruiz declaran no tener conflictos de interés. Erwin Chiquete declara haber recibido compensaciones por consultorías o vocerías de las compañías Sanofi, Novartis, Asofarma, Merck, Ferrer Grupo, ApoPharma y Silanes.

FINANCIAMIENTO

Este artículo no recibió financiamiento de ningún tipo.

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