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Latin American Journal of Clinical Sciences and Medical Tecnology
Monday November 29th, 2021
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Artículo Especial

Javier Melchor Ruana; Consuelo Díaz Romeroa; Maritere Herrera Martíneza; Sebastián García Herreraa; Alejandro Eduardo Padilla Roscianoa.
aServicio de Tumores de Tubo Digestivo y Hepatopancreatobiliar, Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: dr.melchor@prodigy.net.mx

Cita: Melchor Ruan J, Díaz Romero C, Herrera Martínez M, García Herrera S, Padilla Rosciano AE. Oncoguía de carcinoma hepatocelular 2020.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2021 Oct; 3: 141-153.
Recibido: April 19th, 2021.
Aceptado: July 26th, 2021.
Publicado: October 13th, 2021.
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RESUMEN

El carcinoma hepatocelular (CHC) representa el cáncer primario de hígado más común, aproximadamente 80-85% de los casos. Es la cuarta causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer y ocupa el sexto lugar de incidencia en todo el mundo. El CHC se presenta en pacientes con enfermedad hepática subyacente, principalmente como resultado de una infección por el virus de la hepatitis B o C (VHB o VHC) o por abuso de alcohol. El aumento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico ha aumentado el riesgo de cáncer en los últimos años y pronto se convertirá en una de las principales causas en los países occidentales. La Clasificación de Barcelona (BCLC) es el principal algoritmo clínico para la estratificación de los pacientes según el pronóstico y la asignación al tratamiento. Los programas de vigilancia permiten la detección de tumores en estadio temprano, que son susceptibles de terapias curativas como resección, trasplante de hígado o ablación local. La quimioembolización transarterial es el tratamiento estándar para estadios intermedios de BCLC, considerados irresecables, aun cuando existiera una invasión vascular macroscópica (a excepción de trombo tumoral en el tronco portal) y podría tener utilidad para la selección de pacientes candidatos a trasplante hepático no candidatos a resección, ni a otro método ablativo. Las terapias sistémicas para pacientes con un estadio avanzado de cáncer de hígado están cambiando rápidamente, y ahora contamos con cuatro nuevos agentes que han mostrado eficacia clínica en ensayos de fase III.

Palabras clave: hepatocarcinoma, neoplasias hepáticas, epidemiología, tratamiento, embolización, trasplante hepático, inmunoterapia
ABSTRACT

Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the most common primary liver cancer, approximately 80-85% of the cases. It is the fourth most frequent cause of death, and it ranks sixth in incidence worldwide. HCC develops in patients with underlying liver disease, mainly due to a hepatitis B or C virus infection (HBV or HCV) or alcohol abuse. The increase in nonalcoholic fatty liver disease has augmented the liver cancer risk in the last few years and soon will become one of the main causes in West countries. Barcelona Clinic Liver Cancer Group (BCLC) staging is the primary clinical algorithm to define the patient’s disease stage according to the prognosis and treatment. Surveillance programs allow the detection of early-stage tumors that are susceptible to receiving curative therapies as resection, liver transplant, or local ablation. Transarterial chemoembolization (TACE) is the standard treatment for intermediate stages (BCLC staging). Such a stage is considered unresectable, even in a macroscopic vascular invasion, except for portal vein tumor thrombus. TACE may help select patients as candidates for a liver transplant but not candidates for resection or another ablative method. Systemic therapies for patients with advanced-stage liver cancer are changing fast, and now we have four new agents showing clinical efficacy in phase-III trials.

Keywords: hepatocellular carcinoma, liver neoplasms, epidemiology, treatment, embolization, liver transplantation, immunotherapy

INTRODUCCIÓN

Estas guías son sugerencias y recomendaciones para el manejo de pacientes en condiciones ideales; no constituyen razonamientos costo-eficientes, ni determinantes para la compra de medicamentos. El objetivo de esta Oncoguía es mostrar la evidencia más reciente y la experiencia del Servicio de Tumores de Tubo Digestivo y Hepatopancreatobiliar del Instituto Nacional de Cancerología (INCan) en el diagnóstico y manejo del carcinoma hepatocelular de una forma sucinta y didáctica.

Incidencia

El hepatocarcinoma (CHC) es el cáncer primario de hígado más común; representa hasta 85 % de todos los tipos de cáncer de hígado. Es la sexta neoplasia más frecuente a nivel mundial y la cuarta causa de muerte por cáncer.

De acuerdo con la Organización Mundial de Salud (OMS), durante 2018 se reportó una incidencia global de 841,080 de casos nuevos y 781,631 casos de muerte por cáncer hepático.1 Se estima que más de un millón de pacientes morirán de cáncer de hígado en 2030.2

En México es la novena neoplasia más común, con 7,811 casos nuevos en 2018, y la cuarta causa de muerte, con 6,868 casos (OMS, 2018). En 2020, las tasas de mortalidad llegan a alrededor de 5 casos por 100,000 habitantes.

Su relación con hepatopatías crónicas (virales, metabólicas, cirrosis por alcohol) es notable y entre 80 y 90 % de los pacientes con CHC presentan alguna hepatopatía asociada. Ello propicia que se deban instaurar medidas de supervisión a poblaciones de riesgo:

  • Hombres asiáticos > 40 años
  • Mujeres asiáticas > 50 años
  • Portadores sanos de virus B (HBSAg +)
  • Historia familiar de CHC
  • Pacientes con antecedentes de hepatitis B y actividad inflamatoria
  • Co-infectados con virus de hepatitis B-VIH
  • Co-infectados con virus de hepatitis C-VIH
  • Cirrosis por alcohol
  • Colangitis biliar primaria
  • Cirrosis por síndrome de sobreposición como colangitis biliar primaria más hepatitis autoinmune con colangitis esclerosante primaria más hepatitis autoinmune
  • Pacientes con metabolopatías (hemocromatosis, déficit de alfa-1-antitripsina)
  • Pacientes con NASH (esteatohepatitis no alcohólica)2,3

Medidas de supervisión

Cada seis meses, los pacientes de riesgo deberían ser sometidos a ultrasonido de hígado y vías biliares, y considerar la realización de la prueba de alfafetoproteína (AFP). Este estudio debería ser efectuado por médicos entrenados especialmente en la ultrasonografía del hígado para optimizar el diagnóstico, ya que la distinción entre un nódulo de regeneración y un nódulo de carcinoma hepatocelular no es sencilla.

A pesar de su alto rendimiento diagnóstico, de manera general no se recomienda la realización de tomografía computarizada trifásica o imagen por resonancia magnética para vigilar grupos de alto riesgo por costo-eficacia. Sin embargo, se ha establecido que la resonancia tendría menor tasa de falsos-positivos, en comparación con el ultrasonido. Habría que ponderar cuidadosamente la posibilidad de llevar a cabo alguno de estos dos estudios de imagen para evaluar el seguimiento en los pacientes, particularmente en los sitios donde no hay gente entrenada para realizar ultrasonido en hígado cirrótico (el estudio es inadecuado o se realiza en personas con marcada obesidad o un parénquima sumamente heterogéneo atribuido a cirrosis). El ultrasonido con contraste es una alternativa que se utiliza sobre todo en países europeos para caracterizar mejor las lesiones; sin embargo, su uso no está ampliamente difundido en nuestro país.

Se estima que la prevalencia global de esteatohepatitis en la población mundial es de 25% y puede estar en ascenso. Se ha establecido su relación con hepatocarcinoma, la cual incrementa hasta 25 veces en presencia de cirrosis. La tasa de presentación sin evidencia de cirrosis es menor de 1% al año, pero debido a la alta prevalencia de NASH en la población se debe asegurar su vigilancia. Tomar medidas preventivas en la población, en relación con el control de diabetes y obesidad, podría disminuir hasta 40% la incidencia de hepatocarcinoma en esta población. El control de síndrome metabólico es un área de importancia en la prevención de esta enfermedad.

De ser posible, se implementará un programa ambulatorio especializado para la detección temprana de CHC en poblaciones de riesgo, incluido NASH. Se colaborará en derivación de pacientes por Servicio de Infectología (virus de inmunodeficiencia adquirida, virus B o C).4,5
DIAGNÓSTICO

El descubrimiento de un nódulo hepático en pacientes de riesgo debería hacer sospechar de la presencia de un carcinoma hepatocelular.6

El ultrasonido realizado por un médico especializado en ultrasonografía hepática tiene un alto rendimiento, por lo que se podrá admitir en preconsulta a pacientes con ultrasonido con evidencia de nódulo en contexto de cirrosis, sin comprobación histológica.

El nivel de AFP puede estar elevado en el contexto de actividad inflamatoria. Sin embargo, cuando está por encima de 200 ng / dl es un fuerte indicador, pero no diagnóstico de CHC, particularmente cuando se asocia con la presencia de un nódulo > 1 cm.

Se recomienda solicitar AFP cada seis meses, asociado al ultrasonido en pacientes de riesgo. Independientemente de los niveles absolutos, un paciente con incremento progresivo de la AFP, ante la ausencia de nódulos en ultrasonido, debe ser aceptado para realizar imágenes dinámicas (tomografía computada y / o resonancia magnética).7

Se deben solicitar estudios dinámicos con contraste en tres fases (arterial, portal y venosa tardía) para poder evaluar el comportamiento de las lesiones. El carcinoma hepatocelular se caracteriza por un rápido realce en la fase arterial, seguido por un «lavado» (wash-out) en fase portal y un realce periférico en la fase tardía.

La presencia de un nódulo > 1 cm, con un comportamiento característico en un estudio (o en dos imágenes coincidentes) permite hacer el diagnóstico de CHC sin necesidad de confirmación histológica, con una precisión > 95 %.

En nódulos < 1 cm, el diagnóstico diferencial entre nódulo de regeneración y CHC es extremadamente difícil. En caso de duda, se recomienda acortar el período de supervisión a un nuevo control a los tres meses de la detección. Si el nódulo incrementó en tamaño, se debe proseguir con otras imágenes. Si se mantuvo estable, se puede volver a la supervisión cada seis meses (Figura 1).

TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética.
Modificada de Bruix J (2011) y de Tejeda Maldonado J (2015).8,9

El diagnóstico por imagen involucra la realización de una tomografía computarizada basada en un protocolo adecuado que incluye llevar a cabo múltiples fases (precontraste, fase arterial, fase venosa y tardía). Se recomienda que la resonancia magnética se realice con gadolinium, agentes hepatobiliares como el Gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid (Gd-EOB-DTPA) porque se requiere mayor experiencia para interpretar la fase hepatobiliar. La calidad de la resonancia, además, depende del apego del paciente y del equipo que la realiza. Ambos estudios deben ser llevados a cabo en centros con experiencia para tener mayor rendimiento de ellos. Si la evaluación de los estudios no es concluyente, es necesaria la discusión multidisciplinaria y debe individualizarse la ruta diagnóstica. El manejo en este ámbito se ha asociado con mejor pronóstico, incluidas mayores tasas de tratamientos curativos en etapas tempranas e incremento en sobrevida en estadios tardíos.

La interpretación radiológica se basa en la clasificación de Datos e Informes de Imagenología Hepática (LI-RADS). Este sistema estandariza la interpretación, los informes y la recopilación de datos para exámenes de imágenes en pacientes con riesgo de carcinoma hepatocelular. Asigna códigos de categoría que reflejan la probabilidad relativa de CHC a las observaciones hepáticas detectadas por imágenes en función de las características principales y secundarias de las imágenes. El LI-RADS también incluye rasgos de imágenes que sugieren neoplasias malignas, además de carcinoma hepatocelular.

Categorías de lesiones en LI-RADS

Se estructura de la siguiente manera (Tabla 1):

  • LR-NC (no categorizable). Lesión que no se puede categorizar debido a la degradación u omisión de la imagen
  • LR-1. Definitivamente benigno
  • LR-2. Probablemente benigno
  • LR-3. Probabilidad intermedia de CHC
  • LR-4. Probablemente CHC
  • LR-5. Definitivamente CHC
  • LR-TIV (tumor en vena). Realce inequívoco de partes blandas, independientemente de la visualización de una masa parenquimatosa
  • LR-M. Masa redondeada o no con uno o más de los siguientes: aspecto infiltrativo, restricción marcada de difusión, necrosis o isquemia severa, otra característica que a juicio del radiólogo sugiere una neoplasia maligna no CHC
  • LR-TR. Algoritmo de respuesta al tratamiento con las siguientes categorías: LR-TR no evaluable, LR-TR no viable, LR-TR equívoco, LR-TR viable

En pacientes no cirróticos o fuera de la población de riesgo o en nódulos > 1 cm, que no tengan imágenes con comportamiento típico, a la larga se considerará la necesidad de una biopsia, siempre luego de una discusión del caso en la sesión multidisciplinaria del Instituto, y siempre y cuando se cuente con la participación del radiólogo en la misma. El estudio citológico-histológico de nódulos hepáticos no es sencillo y será implementado por patólogos oncólogos expertos.

Estadificación

Existen diferentes sistemas para la estadificación del HC; los más utilizados son el CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), el score de Okuda, el TNM (UICC) y el BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group).7

Se utilizará la escala de Child-Pugh (Tabla 2) para establecer el grado de hepatopatía con base en el siguiente puntaje:

  • Child-Pugh A 5-6
  • Child-Pugh B 7-9
  • Child-Pugh C >9
Tabla 2. Escala de Child - Pugh
Parámetros123
Albúmina (g / dl)> 3.52.8 - 3.5< 2.8

Bilirrubina< 2525 - 40> 40

Tiempo de protrombina (TP)> 70 %50 - 70 %< 50 %

AscitisAusenteModeradaSevera

Encefalopatía0I - IIIII - IV

El sistema BCLC se empleará para estadificar el hepatocarcinoma (Figura 2):

  • 0 Hepatocarcinoma muy temprano
  • A Enfermedad temprana
  • B Enfermedad intermedia
  • C Enfermedad avanzada
  • D Enfermedad terminal
PS: ECOG Performance Status; *enfermedades asociadas como comorbilidad/inoperabilidad, descompensación severa, segundos primarios además de edad avanzada.Modificada de Tejeda Maldonado J, 2015.9

Estudios solicitados

El estudio de un paciente con hepatocarcinoma debe incluir la investigación etiológica de la enfermedad hepática:

  • Se debe realizar panel de hepatitis para detección de virus de hepatitis B e infección por virus C (por ejemplo HBsAg, anticuerpo de superficie de hepatitis B, anticuerpo core de hepatitis B y anticuerpos para virus C).
  • Se requiere confirmación de la carga viral en pacientes positivos a HBsAg, HBcAb IgG y anticuerpos para virus C.
  • Si la carga viral es positiva, un hepatólogo debe completar la evaluación para considerar terapia antiviral.
  • Todos los pacientes deberán contar con estudios para evaluar adecuadamente la reserva hepática, incluida la determinación de presencia de hipertensión portal.
  • Se debe realizar biometría hemática, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático, perfil de tiempos de coagulación, panendoscopía y evaluación de la función renal, incluidos los electrolitos séricos.
  • Según las guías de 2010 de la United Network for Organ Sharing (UNOS), pacientes candidatos a trasplante deben contar con tomografía de tórax. En nuestro país se recomienda, al igual que la realización de gamagrama óseo.
  • En casos en los que la lesión mida > 5 cm y se trate de un tumor multifocal fuera de criterios de Milán, deberá realizarse tomografía computarizada (TC) de tórax y gamagrama óseo para completar estadificación. No se considera realización de PET / CT para estadificar.10
  • Se debe determinar hipertensión portal de forma indirecta con datos clínicos; sólo invasiva en caso de valorar ser candidato a resección.
  • El estadio B debe considerar otras opciones de tratamiento en el ámbito multidisciplinario.11
TRATAMIENTO

Todos los pacientes deben ser evaluados por el equipo multidisciplinario con experiencia en todas las opciones disponibles de tratamiento.

Dicho equipo debe estar conformado por hepatólogos, radiólogos diagnósticos, radiólogos intervencionistas, cirujanos, oncólogos médicos, endoscopistas, infectólogos y patólogos.

Debido a la hepatopatía de base, en la mayoría de los pacientes con hepatocarcinoma, el pronóstico no sólo depende de la carga tumoral, sino del grado de disfunción hepática y del estado funcional del paciente. La mayoría de los tumores sólidos se evalúa con el sistema TNM; sin embargo, este sistema falla en el hepatocarcinoma porque no evalúa la función hepática y el estado funcional. El sistema BCLC, previamente descrito, se utiliza para estadificación y para determinar el tratamiento, con base en la función hepática y el estado funcional del paciente (PS, performance status). Además, este sistema confiere información pronóstica.

Los tratamientos que se definen como «curativos» otorgan una supervivencia media superior a 5 años, a saber:

  • resección quirúrgica,
  • ablación por métodos locales (alcoholización, radiofrecuencia y microondas) y
  • trasplante hepático.

Los siguientes tratamientos paliativos logran prolongar la sobrevida significativamente, en comparación con el curso natural de la enfermedad:

  • quimioembolización (TACE, transarterial chemoembolization),
  • radioembolización y
  • tratamiento sistémico con sorafenib (único agente que hasta el momento ha demostrado prolongar la sobrevida media).

Trasplante

El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de preferencia para pacientes con cirrosis, que se encuentran dentro de los criterios de Milán (1 nódulo < 5 cm o hasta 3 nódulos no mayores de 3 cm, sin enfermedad extrahepática, ni invasión vascular macroscópica).8

Si bien la expansión de los criterios de transplantabilidad (criterios de la Universidad de California en San Francisco [UCSF] y up to seven) demostraron tener una sobrevida aceptable, deberían ser considerados caso por caso, de manera altamente selectiva, cuando la expectativa de sobrevida a 5 años supere el 50 % y mientras no afecte en la lista de espera de pacientes sin carcinoma hepatocelular.

Se realizará derivación de pacientes que cumplan criterios de Milán a centro de trasplantes, después de valoración multidisciplinaria. En todo caso se aconseja la realización de reunión interinstitucional para su presentación.

Los tratamientos pre-TH (TACE, ablación y, en casos seleccionados, cirugía) permitirían evaluar la agresividad biológica del HC y deberían ser considerados para pacientes con criterios extendidos, o cuando la expectativa de espera en lista supere los seis meses.12,13

Los pacientes que logran downstaging o estabilidad de la enfermedad durante 3 a 6 meses, y que no presenten enfermedad extrahepática, podrían ser considerados para trasplante, por lo cual obtendrán un puntaje de excepción por MELD (Model for End-stage Liver Disease).

El TH en pacientes no cirróticos podría ser considerado como procedimiento de rescate en casos seleccionados; también deberá ser comentado en reunión interinstitucional con el Comité de Trasplantes.

Resección

La resección con márgenes adecuados es el tratamiento de elección para pacientes sin cirrosis, independientemente del tamaño tumoral, siempre y cuando el remanente hepático futuro sea > 30 %, y en pacientes con cirrosis Child-Pugh A, sin hipertensión portal y estadios muy tempranos (estadio 0 BCLC). Algunos pacientes seleccionados, que tengan lesiones múltiples o con invasión vascular macroscópica podrían ser candidatos a resección. El abordaje laparoscópico es factible, aunque sus beneficios no han sido completamente validados.

El riesgo de recurrencia postcirugía es de 70 % a 5 años, incluido el desarrollo de nuevos tumores primarios. El mayor factor predictor de recurrencia es la presencia de invasión microvascular en el tumor resecado. Las resecciones anatómicas tendrían mayor eficacia en el control de recurrencias al remover el territorio portal correspondiente al tumor y, con él, los potenciales nódulos satélites.14,15 No se recomiendan la neoadyuvancia o la adyuvancia.

Ablación térmica (radiofrecuencia) y tecnologías emergentes

La radiofrecuencia puede ofrecer tasas de supervivencia similares a la resección o al trasplante en casos de CHC pequeños < 2 cm. No es recomendable en HC > 4 cm debido a que las probabilidades de destrucción incompleta es alta. La mayor probabilidad de destrucción tumoral completa se alcanza en HC < 2 cm.

La ablación local con microondas promete ser igualmente efectiva que la radiofrecuencia. Algunos estudios no validados demuestran mayor efectividad que la radiofrecuencia y mantienen los mismos criterios de selección de pacientes. En nuestro Instituto, por costo y disponibilidad, se ofrecerá de forma estándar la radiofrecuencia y el uso de microondas en pacientes seleccionados.

No está indicada la crioablación como terapia ablativa por la alta morbilidad asociada al procedimiento (> 50 %) así como por su costo; tampoco hay estudios que hayan demostrado superioridad a la radiofrecuencia. Se optará por realización de radiofrecuencia percutánea a excepción de tumores con localización subcapsular (riesgo de implantes en pared), localización periférica y cercanía a víscera hueca, ascitis y cercanía a ramas biliares principales. Para dichas situaciones se preferirá el abordaje laparoscópico.

Quimioembolización (TACE)

La TACE es el tratamiento estándar para estadios intermedios de BCLC, considerados irresecables, aun cuando existiera invasión vascular macroscópica (a excepción del trombo tumoral en el tronco portal). Podría tener utilidad para la selección de pacientes candidatos a TH no candidatos a resección, ni a otro método ablativo.

La combinación de tratamientos loco-regionales, basados en procedimientos endovasculares y terapias biológicas, ha demostrado eficacia con toxicidad limitada, por lo que se indicará en casos seleccionados y bajo ensayo clínico.16 Se empleará doxorrubicina, pero en caso de no disponibilidad, se valorará blanda vs. epirrrubicina. La TACE convencional con doxorrubicina-lipiodol podría ser reemplazada por esferas impregnadas en citostáticos (drug-eluting microspheres-DEB-TACE).

Radioembolización (terapia con microesferas de itrio 90)

La radioembolización (RE) se considera para el tratamiento de CHC en los siguientes escenarios:

  • Downstaging o como puente al trasplante o a la resección
  • Trombosis portal
  • Enfermedad avanzada

No hay evidencia de nivel I que compare RE con TACE u otras terapias regionales. Su uso está limitado en nuestro país por su alto costo y no se encuentra disponible en nuestra institución. Su uso estará limitado a protocolo de estudio.

Respuesta a terapias loco-regionales

La finalidad de las terapias loco-regionales es evitar la extensión de la necrosis; sin embargo, esta situación no es fácilmente evaluable mediante métodos estándar, como lo son RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) y WHO (World Health Organization).

La eficacia de la ablación percutánea o laparoscópica se valorará mediante TC o resonancia magnética nuclear dinámica (RMN), un mes después de la terapia. Se preferirá el mismo método base con el que se cuente o tenga mayor sensibilidad. Aunque no es totalmente confiable, la ausencia de contraste dentro del tumor es reflejo de necrosis, mientras que la persistencia de áreas con contraste sugiere persistencia de enfermedad. La recurrencia del tumor en áreas tratadas (o en otro sitio) se confirmará por reforzamiento vascular.

Las guías de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado sugieren estimar la reducción de la viabilidad del tumor mediante técnicas de imagen dinámicas, en las que se debe incorporar la definición de respuesta en este contexto:

  • Respuesta completa. Ausencia de áreas con reforzamiento reflejan necrosis completa.
  • Respuesta parcial. Más del 50 % de disminución de áreas con reforzamiento refleja necrosis tisular parcial.
  • Progresión. Incremento de más de 25 % del tamaño de más de una lesión medible o aparición de una nueva lesión.
  • Enfermedad estable. Cualquier respuesta entre respuesta parcial y progresión.

En el contexto de pacientes con elevación de AFP, este marcador puede ser útil para valorar la respuesta y proporcionar un parámetro sensible para valorar la progresión; sin embargo, este marcador no se eleva hasta en 40 % en pacientes con CHC < 2 cm y en 28 % de pacientes con tumor entre 2 y 5 cm.17

Serán contraindicaciones de TACE:

  • Trombo de la porta principal y obstrucción venosa portal
  • Encefalopatía
  • Obstrucción biliar
  • Cirrosis Child-Pugh C

Las contraindicaciones relativas incluyen otros factores como:

  • Bilirrubina sérica mayor a 2 mg / dl
  • Deshidrogenasa láctica (DHL) mayor a 425 U / L
  • Transaminasa glutámica oxaloacética (TGO) mayor a 100 U / L
  • Tumor de más de 50 % del hígado
  • Falla renal o cardiaca
  • Ascitis, sangrado variceal reciente o trombocitopenia significativa
  • Cortocircuito portosistémico

Indicaciones de TACE

La TACE se implementa como tratamiento de HC irresecable no candidato a terapia ablativa y para tumores multifocales no candidatos a otros tratamientos locales.

De 35 a 40 % de pacientes tendrán respuesta antitumoral objetiva (reducción de volumen tumoral en 25 %), pero muchos tumores no presentan respuesta, por lo que es necesario utilizar marcadores subrogados de respuesta, como ausencia de captación de contraste por TC o RMN, depósito de lipiodol en el tumor objetivo, disminución de AFP.

Repetición de TACE

Menos de 2 % de pacientes alcanza respuesta completa con una quimioembolización. Durante el seguimiento, los nidos de tumor residual recuperan aporte vascular y vuelven a crecer. La decisión de tratar nuevamente se basa en la respuesta obtenida con el primer procedimiento y la reserva hepática.

Se debe limitar al mínimo el número de procedimientos necesarios para controlar el tumor. En caso de afección de ambos lóbulos, será necesario esperar cuando menos un mes entre cada procedimiento.

La repetición del TACE se llevará, en todo momento, mediante valoración multidisciplinaria del riesgo-beneficio del procedimiento y previa realización completa de estudios suficientes para valorar la reserva hepática.16

El síndrome postembolización se presenta en 60 a 80 % de los pacientes. Consiste en dolor, elevación transitoria de transaminasas y bilirrubinas. Generalmente se autolimitan los síntomas y duran al menos 3 a 4 días; se espera la recuperación completa a los siete días.

Los factores de riesgo para hepatotoxicidad irreversible serán: bilirrubinas > 4 mg / dL, prolongación de tiempo de protrombina, albúmina sérica < 2 g / L, creatinina sérica > 2 mg / dl, ascitis, encefalopatía o MELD > 20.

Todo procedimiento de TACE se realizará previo internamiento del paciente, el cual permanecerá hospitalizado hasta valorar declinación de curva de bilirrubinas, transaminasas y tiempos de coagulación.

Cualquier indicación fuera de la establecida en esta guía deberá ser realizada mediante protocolo de estudio.

Terapia sistémica

Para los casos de hepatocarcinoma irresecable no candidatos a tratamientos locales y / o con enfermedad metastásica, la intervención del oncólogo médico a través de la indicación del tratamiento sistémico es la piedra angular de manejo.

Sorafenib

Durante muchos años, sorafenib fue el estándar de manejo, con base en los resultados de dos ensayos que proporcionaron la aprobación de este inhibidor de tirocina cinasa, para el tratamiento de CHC.

El estudio SHARP, fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, valoró 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. Sorafenib mostró una ventaja frente a placebo para supervivencia global (SG) (HR: 0.69, p =0.001). Se dispone de datos limitados de este estudio en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh B y no está indicado en pacientes con Child-Pugh C.18

Un segundo estudio (Asian Pacific), fase III, con el mismo diseño, evaluó el beneficio de sorafenib en población asiática; confirmó los resultados del inicial y reportó mejoría en la supervivencia con un HR: 0 . 68 (p = 0.014).19

La dosis indicada de sorafenib es de 800 mg / día repartido en 2 dosis (400 mg cada 12 horas) en forma continua por ciclos de 28 días. El control de la sospecha de reacciones adversas puede hacer necesaria la interrupción o reducción de la dosis; cuando sea el caso, la dosis debe reducirse a 600 mg o 400 mg de sorafenib al día.

Los eventos adversos más frecuentes de sorafenib son la reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), que tiende a aparecer en las primeras seis semanas. El control de la toxicidad dermatológica puede incluir tratamiento tópico para el alivio sintomático, interrupción temporal del tratamiento y / o modificación de la dosis de sorafenib; en casos persistentes, la interrupción está indicada.

También hay incremento de la incidencia de hipertensión arterial, la cual deberá tratarse acorde con las prácticas médicas habituales. Otros efectos reportados son diarrea, eventos de sangrado, alteraciones en pruebas de función tiroidea, así como del intervalo QT. Durante el primer ciclo se recomienda valorar al paciente entre los días 14 y 28 para revisar la toxicidad. La respuesta objetiva se evaluará cada dos meses y el tratamiento está indicado hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

Lenvatinib

Lenvatinib es una alternativa de tratamiento que ha demostrado no inferioridad con respecto a sorafenib. Es un inhibidor multicinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, del factor de crecimiento de los fibroblastos, del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas y de los protooncogenes RET y KIT.

En el estudio REFLECT, fase III, se valoraron 478 pacientes con lenvatinib vs. 476 con sorafenib, en pacientes con HCC sin tratamiento previo. La mediana de SG con lenvatinib fue de 13.6 meses (IC del 95 %: 12.1-14.9 meses), en comparación con los 12.3 meses (IC del 95 %: 10.4-13.9 meses) con sorafenib (HR: 0.92; IC del 95 %: 0.79-1.06). Se observó que lenvatinib mostró una tasa de respuesta de 24 %, en comparación con 9 % de sorafenib (OR: 3.13; IC del 95 %: 2.15-4.56; p<0.00001).19

Una diferencia entre sorafenib y lenvatinib está determinada por los efectos secundarios de cualquier grado. Se reportó hipertensión en 42.2 % para lenvatinib y 30.3 % para sorafenib, 52.4 % de síndrome mano-pie vs. 27 % para sorafenib y lenvatinib, respectivamente.

La dosis indicada de lenvatinib es 12 mg c / 24 h (> 60 kg) u 8 mg (< 60 kg) hasta progresión o toxicidad inaceptable. Se debe llevar a cabo revisión de toxicidad cada cuatro semanas y monitoreo de tensión arterial, proteinuria y calcio sérico. La evaluación de respuesta se realiza posterior a las ocho semanas.

Inmunoterapia

La inmunoterapia se incorpora al tratamiento de primera línea para CHC, con los resultados recientes del estudio IMBRAVE 150, que comparó atezolizumab + bevacizumab con sorafenib solo en pacientes con CHC que no habían recibido terapia sistémica previa. Se reportó una tasa de respuesta global de 27 % con atezolizumab + bevacizumab y de 12 % con sorafenib. Aún no se ha alcanzado la mediana de SG para atezolizumab + bevacizumab, en comparación con la SG de 13.2 meses para los pacientes que recibieron sorafenib.20,21

Segunda línea de tratamiento

Regorafenib

El tratamiento con regorafenib ha demostrado prolongar la SG en pacientes que progresan con el tratamiento con sorafenib. El estudio RESORCE demostró que regorafenib, más el mejor tratamiento de soporte, tiene beneficio en la SG, frente a placebo más el mejor tratamiento de soporte (HR 0.63, 95 % CI 0.50-0.79; p<0.0001), lo que se traduce en reducción del 37 % en el riesgo de muerte durante el estudio. La mediana de SG fue de 10.6 vs. 7.8 meses (respectivamente) para los grupos de regorafenib y placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento fueron reacción cutánea mano-pie, diarrea, fatiga e hipertensión.

La dosis indicada de regorafenib es de 160 mg (día 1- día 21, ciclos de cada 28 días). En pacientes con actividad funcional limitada, considerar iniciar 80 mg con incremento de dosis.

En general, se recomienda el tratamiento con regorafenib en pacientes con CHC, Child Pugh A, estadio B o C de la BCLC, quienes toleraron el tratamiento con sorafenib y hayan progresado a dicho tratamiento. No se recomienda el tratamiento con regorafenib en los pacientes con HCC que no hayan tolerado sorafenib, que presenten ECOG > 2 o función hepática con Child Pugh B.22

Nivolumab

Dentro de los fármacos que también se pueden utilizar en segunda línea se encuentra nivolumab, el cual es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4), que se une a PD-1 y bloquea su interacción con el ligando (PD-L) 1 y 2. Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T, incluidas las respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, lo cual evita su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

El estudio CheckMate040 incluyó a 262 pacientes con hepatocarcinoma avanzado, Child Pugh A, con o sin infección de virus de hepatitis B o C, que habían progresado a sorafenib, y en quienes se encontraron tasas de respuesta objetiva de 20 %.

La administración de nivolumab es intravenosa a 240 mg cada 2 semanas (dosis fija) o 480 mg cada 4 semanas (dosis fija) durante 30 minutos. Se utiliza un filtro de 0.2-1.2 micras, de forma continua hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

Durante el tratamiento es necesaria la realización de pruebas de funcionamiento hepático, función tiroidea (al inicio del tratamiento y cada 6 meses), niveles de glucosa. Durante la consulta se deben monitorizar signos y síntomas de insuficiencia adrenal, hipofisitis, desórdenes tiroideos, colitis inmuno-mediada, neumonitis, toxicidad dermatológica / rash, encefalitis y reacciones infusionales.23

Ramucirumab

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que se une selectivamente a la porción extracelular del VEGFR-2, y resulta en la inhibición de la proliferación celular, migración y angiogénesis.24

El estudio REACH-2, aleatorizado, doble ciego, fase III, comparado con placebo, incluyó pacientes con carcinoma hepatocelular BCLC etapa B o C, Child-Pugh A, con alfafetoproteína > 400 ng / ml previamente tratado con sorafenib. Los resultados demostraron incremento en la mediana de SG de 8.5 meses vs. 7.3 meses (HR 0.710, IC de 9 % 0.53-0.94, p=0.0199) y de la supervivencia libre de progresión (SLP) de 2.8 meses a favor de ramucirumab vs. 1.6 meses con placebo (HR 0.45, IC 0.33-0.60, p<0.00001).

Su aplicación es intravenosa a 8 mg / kg durante 60 minutos con filtro de 0.22 micras, cada 2 semanas, de forma continua hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

Durante el tratamiento se deben realizar pruebas de funcionamiento hepático, examen general para detectar proteínas en orina, pruebas de función tiroidea, biometría hemática con diferencial de leucocitos, así como la monitorización de la presión arterial cada dos semanas.

Cabozantinib

Un fármaco que puede ser utilizado tanto en segunda como tercera línea es cabozantinib, inhibidor de receptores de MET, VEGF, así como GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, Mer, KIT, TRKB, FLT3 y TIE-2.

Su eficacia y seguridad se evaluaron en el estudio fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo CELESTIAL, donde se incluyeron 707 pacientes con hepatocarcinoma, que previamente habían recibido sorafenib para enfermedad avanzada y, además, otro tratamiento sistémico (72 % de los pacientes había recibido uno y 28 % había recibido dos tratamientos sistémicos previos).

La mediana de supervivencia fue de 10.2 meses para los pacientes que recibieron cabozantinib vs. 8.0 meses para los que recibieron placebo (HR 0.76, IC de 95 % 0.6-0.92, p=0.0049).25

Su administración es oral a 60 mg cada 24 horas, una hora antes o dos horas después de los alimentos, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Durante el tratamiento es importante monitorizar mediante pruebas de funcionamiento hepático, niveles de triglicéridos, hipoalbuminemia, hiperglucemia, alteraciones electrolíticas, hipertensión, fatiga, disfonía, cefalea, mareo, eritrodisestesia palmo-plantar.

Otros agentes

Capecitabina

Es necesario considerar que un número no despreciable de pacientes se presentará con un estado funcional limítrofe (Child Pugh B), contraindicación para uso de antiangiogénicos o sin recursos económicos. Por tanto, una opción podrá ser capecitabina (aunque no se considera estándar) porque es una prodroga del fluorouracil, que es un antimetabolito fluorinado de pirimidina que inhibe la timidilato sintetasa, bloquea la metilación del ácido deoxiuridílico y ácido timidílico, e interfiriere con el ácido desoxirribonucleico (y en menor escala en la síntesis del ácido ribonucleico).

Un estudio retrospectivo que evaluó a 143 pacientes tratados con capecitabina 2 g / m2SC / día por 14 días, tanto en primera línea, como en líneas subsecuentes, Child B (70 %), estado funcional limítrofe (14 %) o con contraindicación para recibir antiangiogénicos (16 %) obtuvo una mediana de supervivencia de 6.9 meses y SLP de 2.8 meses.

Las principales toxicidades a vigilar son mielosupresión, cardiotoxicidad, toxicidad dermatológica, toxicidad gastrointestinal, eritrodisestesia palmo plantar y hepatotoxicidad.26

Es importante realizar ajuste de la dosis de acuerdo con la función renal (depuración 30 a 50 ml / min, reducir al 75 % la dosis, con depuración <30 ml / min se encuentra contraindicado el tratamiento).

La figura 3 resume el tipo de tratamiento de acuerdo con el estadio tumoral.

SEGUIMIENTO

Los pacientes deberían ser controlados cada 3-6 meses con medición de AFP e imágenes.
La terapia antiviral en pacientes con infección activa por virus de hepatitis C dependerá del grado de hepatitis o cirrosis y del estado de replicación viral. Un hepatólogo deberá valorar y/o derivar para estabilizar la enfermedad porque diversos estudios establecen la posibilidad de disminuir la recurrencia e incluso prolongar la sobrevida después del tratamiento con terapias antivirales dirigidas.

El centro de trasplante debe llevar a cabo un seguimiento de los pacientes trasplantados porque la posibilidad de recurrencia se estima del 11 al 18%.

El sitio más común de recurrencia es el pulmón (38%), seguido por el hígado (33%). La vigilancia en estos pacientes debe incluir tomografía de tórax y abdomen. En caso de recurrencia, el manejo debe discutirse en sesión multidisciplinaria.

CONCLUSIONES

El aumento de la mortalidad por carcinoma hepatocelular es una preocupación creciente. Se espera que la vacunación universal contra el virus de la hepatitis B, las paulatinas tasas de curación de la infección por el virus de la hepatitis C y las mejorías en la vigilancia reduzcan esta carga.

El carcinoma hepatocelular es una enfermedad compleja, frecuentemente asociada con cirrosis. Por tanto, se requiere de un enfoque multidisciplinario en centros de alto volumen para influir al máximo en el curso de la enfermedad. Pese a que el manejo clínico del carcinoma hepatocelular ha mejorado en los últimos diez años, especialmente en pacientes en estadios avanzados, otras áreas de gestión siguen sin una intervención eficaz como la prevención en pacientes con cirrosis y terapias adyuvantes después de la resección quirúrgica o ablación. A medida que sigue aumentando el número de agentes sistémicos, cuya eficacia ha sido demostrada en los ensayos de fase III, el desafío es determinar el orden de la terapia sistémica secuencial que maximice el beneficio clínico con efectos tóxicos mínimos y costo. La perspectiva de las terapias combinadas y el uso de fármacos sistémicos en etapas tempranas moldeará las iniciativas de investigación para el carcinoma hepatocelular en un futuro próximo.

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