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Caso Clínico

Pilar García Rocaa; Ana María Hernándezb; Saúl Valverdec; Rodrigo González Ramírezd; Mara Medeirosa.
aUnidad de Investigación y Diagnóstico en Nefrología y Metabolismo Mineral Óseo, Hospital Infantil de México “Federico Gómez”, Ciudad de México, México; b México; cDepartamento de Nefrología, Hospital Infantil de México “Federico Gómez”, Ciudad de México, México; dConsultor en Farmacología y Farmacocinética, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: , . Números telefónicos: ; e-mail: xrxr26@hotmail.com

Cita: García Roca P, Hernández AM, Valverde S, González Ramírez R, Medeiros M. Ácido micofenólico en trasplante renal ¿El problema es la selección de la dosis o su alta variabilidad farmacocinética?
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2019 Sept; 1: 84-88.
Recibido: 09 de Abril, 2019
Aceptado: 25 de Septiembre, 2019
Publicado: 27 de Septiembre, 2019
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RESUMEN

Introducción. El ácido micofenólico, en combinación con tacrolimus, es la piedra angular de la terapia inmunosupresora en trasplantes. Sin embargo, su uso continúa siendo problemático debido a la aparición de eventos adversos y a su alta variabilidad en las concentraciones plasmáticas, además de su aún debatible monitoreo de niveles plasmáticos. Presentación del caso. Paciente de 16 años de edad con trasplante renal, bajo tratamiento inmunosupresor en etapa de mantenimiento. Había sido tratada con micofenolato de mofetilo, tacrolimus y prednisona a dosis recomendadas de acuerdo con su talla y peso corporal. Pese a ello, la paciente mostraba trastornos gastrointestinales frecuentes, asociados con la administración de micofenolato de mofetilo y con una sobrexposición al fármaco. Se realizó monitoreo farmacocinético de ácido micofenólico y se encontraron niveles elevados del fármaco (el doble de concentraciones); entonces se redujo la dosis. No obstante, tras dos intentos para ajustar los niveles, y su respectivo monitoreo, no se logró obtener los niveles objetivos; pasó de sobrexposición a subexposición sin mostrar relación entre los ajustes de dosis. Dado el riesgo de rechazo al presentar fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas, se decidió emplear azatioprina como fármaco antimetabolito en lugar del ácido micofenólico; ello dio buenos resultados. Conclusiones. El monitoreo farmacocinético resultó útil para detectar la sobrexposición a ácido micofenólico, pero a causa de la variabilidad en la farmacocinética no fue posible ajustar el régimen de dosificación adecuadamente, a pesar de que en la literatura se menciona que el ácido micofenólico muestra una farmacocinética lineal.

Palabras clave: farmacocinética, trasplantes, micofenolato, monitoreo
ABSTRACT

Introduction. Mycophenolic acid, in combination with tacrolimus, is the cornerstone of the immunosuppressive therapy in transplants. Nevertheless, its use is controversial because it is associated with adverse events, high variability in plasma concentrations, and because monitoring it in plasma levels is still debatable. Case presentation. A female sixteen-year-old patient with kidney transplant and with maintenance immunosuppressive therapy. She had been treated with mycophenolate mofetil, tacrolimus, and prednisone according to her size and weight, but she presented recurrent gastrointestinal disorders associated with the administration of mycophenolate mofetil and with overexposure to the drug. Pharmacokinetic monitoring of mycophenolate mofetil was performed and the findings showed high levels of the drug (double concentration); then the dose was reduced. Nevertheless, after two attempts to adjust the levels (and the corresponding monitoring), the goal levels were not achieved; she passed from overexposure to underexposure; there was no relationship among doses adjustments. Based on the risk of graft rejection due to plasma concentration variability, azathioprine was used as an antimetabolite drug instead of mycophenolic acid and the outcomes were good. Conclusions. The pharmacokinetic monitoring was useful to identify overexposure to mycophenolic acid, but it was not possible to properly adjust the dose regimen due to the pharmacokinetic variability, even though the literature claims that mycophenolic acid shows linear pharmacokinetics

Keywords: pharmacokinetics, transplants, mycophenolate, monitoring

INTRODUCCIÓN

El micofenolato de mofetilo (MMF) es un profármaco del ácido micofenólico (MPA, mycophenolic acid) que se ha convertido en un inmunosupresor de uso habitual y efectivo en trasplante renal porque ha reducido la incidencia de rechazo agudo.1 Ello tiene lugar porque el MPA inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) de modo reversible, disminuye la guanosina monofosfato (GMP) y aumenta la adenosina monofosfato (AMP) de modo secundario. Ello deriva en la inhibición de la síntesis de novo de ADN dependiente de purinas. Dicho de otro modo, el MPA inhibe tanto la proliferación de linfocitos B y T como la del músculo liso, condición característica del rechazo crónico de órganos.2

Menos del 1% del MPA absorbido se elimina intacto por vía renal (después de ser metabolizado a sus derivados con ácido glucurónico). Una vez conjugado en el hígado, el 96% del MPA es eliminado, aproximadamente el 4% restante se elimina por vía biliar, el cual puede ser sujeto a circulación enterohepática y traducirse en 40% del AUC en algunos pacientes.1,3 Por lo tanto, una tasa de filtración glomerular más baja no aumentaría los niveles de MPA circulante en sangre. El MPA conjugado sería el que se encontraría en niveles mayores, adicionalmente el conjugado es sujeto a secreción tubular debido a sus propiedades fisicoquímicas.

Tras su absorción, el MPA provoca efectos adversos —fundamentalmente gastrointestinales, hematológicos e infecciosos— que precisan de reducción o incluso suspensión, temporal o definitiva del fármaco en un porcentaje importante de pacientes, pese al riesgo subsecuente de rechazo del injerto.4–6 Por tal motivo, algunos expertos han recomendado el monitoreo de las concentraciones plasmáticas del MPA.7

La eficacia y seguridad de dicho fármaco se consideran aceptables si las concentraciones se encuentran en un rango estrecho entre 1 y 3.5 μg/mL en pre-dosis o un área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo (ABC) de entre 30 y 60 μg*h/mL para prevenir rechazo. Sin embargo, el MPA muestra una gran variabilidad farmacocinética intra e inter individual, posiblemente a causa de las diferencias en unión a proteínas, estados fisiopatológicos o interacciones con medicación concomitante como inmunosupresores.8

Datos relevantes del paciente y antecedentes de interés

Este es un reporte de caso de una paciente de 16 años de edad con trasplante renal (padre donante) y de quien se desconoce la causa de la enfermedad renal crónica (ERC).

El injerto tenía una función relativamente estable después del segundo año posterior al trasplante; no hubo cambios súbitos en la creatinina sérica y así permaneció durante 12.8 años hasta llegar a ERC fase IV.

La paciente estaba bajo tratamiento inmunosupresor en etapa de mantenimiento. Su tratamiento convencional constaba de MPA, tacrolimus y prednisona a las dosis recomendadas correspondientes a su talla y peso corporal.

El primer año posterior al trasplante, la paciente presentó infección por citomegalovirus (CMV), una de las complicaciones médicas asociadas al tratamiento inmunosupresor. Entonces, recibió ganciclovir endovenoso.

Cuatro meses después tuvo lugar un episodio de rechazo celular IIA que fue manejado con cuatro bolos de metilprednisolona; la paciente egresó con creatinina sérica de 1.6 mg/dL. Diez meses después, hubo incremento de creatinina que alcanzó 2.0 mg/dL; permaneció estable. De acuerdo con los registros, no se realizó la determinación del anti-HLA donante específico, pero es posible que hubiera existido participación de la vía humoral en el daño crónico del injerto.

Cuatro años después la paciente presentó un cuadro severo de varicela, neumonía y pancreatitis; al cabo de un mes regresó a hospitalización por un nuevo cuadro de pancreatitis. Durante su tratamiento, mostraba trastornos gastrointestinales frecuentes que se asociaban con la administración de MPA. La paciente refería dolor abdominal, diarrea, acidez y flatulencias post-administración del medicamento. Las molestias asociadas se presentaron desde el inicio del tratamiento. Sin embargo, la severidad se asoció al incremento de la dosis. El registro de la marca del MPA no se realizaba de manera rutinaria. Posteriormente, el cambio de marca se registró para protocolos de investigación específicos y para dar seguimiento a este posible factor tanto para el MPA como para tacrolimus. La paciente no mostró alteraciones hematológicas evidentes.

Las frecuentes complicaciones infecciosas y la severidad de los tratarnos GI mostrados sugerían que la paciente se encontraba sobrexpuesta al MPA, ya que para el tacrolimus administrado de manera concomitante se encontraba dentro del rango terapéutico (5-10 ng/mL).

Evolución y tratamiento

Dada la posible sobrexposición al fármaco, se realizó el monitoreo de las concentraciones del fármaco mediante un estudio farmacocinético. Se tomaron nueve muestras sanguíneas predosis a los tiempos 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12. La cuantificación se llevó a cabo por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC, high-performance liquid chromatography).

Entonces, se determinó que la paciente estaba sobrexpuesta al MPA porque mostró una ABC de 126 µg*h/mL, lo cual es el mayor a lo esperado (30 a 60 µg*h/mL). Entonces, se realizó el ajuste dosis de manera convencional, es decir, se redujo de 250 mg/12h a 125 mg/12h. Quince días después del ajuste, se citó a la paciente asumiendo que había alcanzado el estado estacionario del fármaco. Entonces, se llevó a cabo el segundo estudio farmacocinético de la misma manera; sin embargo, tras el análisis se observó que no hubo reducción de ABC, sino un leve incremento en la concentración (día 1: 126 µg*h/mL; día 15: 138.61 µg*h/mL) además de que tampoco se redujo la intensidad de los eventos gastrointestinales.

Ante el inesperado incremento en las concentraciones, se decidió administrar 125 mg de MPA cada 24 horas con el propósito de disminuir la posibilidad de intoxicación. Después de este ajuste se realizó un seguimiento estrecho de la paciente, quien fue citada una tercera ocasión para verificar los niveles plasmáticos del fármaco. Aunque la intensidad de los eventos adversos disminuyó, las concentraciones plasmáticas encontradas estaban muy por debajo de las concentraciones recomendadas (Tabla 1).

Tabla 1. Análisis farmacocinético de MPA tras ajuste de dosis.

Día

Dosis (mg)

ABC (µg*h/mL)

ABC/Dosis (µg*h/mL)

Cmax (µg/mL)

Tmax (h)

C0 (µg/mL)

1250mg / 12h126.090.5022.5808.35

15125mg / 12h138.611.1117.05114.22

30125mg / 24h15.760.135.3510.91

*ABC: área bajo la curva; Cmax: concentración máxima; Tmax: tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima; C0: concentración plasmática pre-dosis.

Cabe mencionar que una peculiaridad de las distintas ocasiones en las que se realizó el estudio farmacocinético fue que el MPA mostró un comportamiento farmacocinético errático (Gráfica 1), lo cual coincide con lo reportado en la literatura. Es decir, que el MPA muestra una gran variabilidad, ya sea intra e inter individuo, por lo que es complicado dosificarlo.

Entonces, se decidió realizar el cambio por azatioprina, otro agente terapéutico e inmunodupresor que tiene un mecanismo de acción similar al MPA y actúa como antimetabolito para evitar el incremento en el riesgo de rechazo del injerto. Tras este cambio, el perfil de seguridad de la paciente mejoró y no hubo indicio de rechazo.


Después del seguimiento de la paciente, se detectó un incremento de creatinina de 2 a 2.6 mg/dL. Se realizó una biopsia en la cual se identificaron zonas de fibrosis y atrofia tubular con infiltrado linfocitario y tampoco se encontraron datos de rechazo agudo.

Con base en dichos resultados, se decidió cambiar nuevamente de régimen inmunosupresor; se regresó a micofenolato y sirolimus. Este último a una dosis de 2 mg cada 12 horas para optimizar inmunosupresión ya que la paciente mostraba nefropatía crónica del injerto. Después del cambio a sirolimus /MMF no se evaluó si la paciente mostraba niveles adecuados del MPA.

Diagnóstico de egreso

La paciente fue dada de alta del hospital debido a que cumplió la mayoría de edad. Sin embargo, a la fecha de su egreso, el deterioro de la función del órgano continuó a pesar del cambio de régimen inmunosupresor y la paciente mostraba creatinina de 4.5 mg/dL que, de acuerdo con las guías KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), es estadio IV. Ello implicaba disminución grave del GFR (Tasa de Filtración Glomerular).

CONCLUSIONES

El MPA es un inmunosupresor que, pese a su efectividad para prevenir un rechazo del injerto, provoca eventos adversos graves por la variabilidad farmacocinética que lo caracteriza.

Con nuestro caso no sólo podemos confirmar que el monitoreo terapéutico del MPA resultó útil para detectar la sobrexposición a la que fue sometida la paciente, sino que las posibles causas farmacocinéticas no estaban establecidas claramente. Incluso podemos señalar que ello podría obedecer a que la población mexicana muestra diferencia en la respuesta farmacocinética a algunos fármacos como la de nifedipina y midazolam que en mexicanos presenta niveles plasmáticos elevados, a diferencia de poblaciones europeas y norteamericanas.9,10

En este caso inicialmente se decidió sustituir el MPA por azatipriona debido a los eventos adversos que se presentaban por la sobrexposición al MPA.

Se han propuesto diversas alternativas para facilitar el monitoreo desde el punto de vista práctico, tales como el uso de modelos de muestreo limitado, plataformas electrónicas y sitios web en los cuales se emplean modelos matemáticos para seleccionar la dosis adecuada de manera individualizada. Incluso algunos centros dedicados al tratamiento de pacientes trasplantados que emplean este tipo de herramientas son el Centro Médico Erasmus en Rotterdam (https://www.erasmusmc.nl">https://www.erasmusmc.nl) y el Centro Hospitalario Universitario Limoges en Francia.

No obstante, aún es debatible si dicho monitoreo debería realizarse de manera rutinaria porque el uso de modelos requiere personal calificado en el uso de esas herramientas y porque los modelos no pueden ser directamente extrapolados a distintas poblaciones ni se pueden considerar de igual manera los medicamentos y las formulaciones disponibles.

Para realizar el monitoreo de manera convencional se requiere una relación bien establecida entre las concentraciones efectivas/seguras para el ácido micofenólico. Sin embargo, la eficacia en pacientes trasplantados se refiere a si el paciente rechaza o no el injerto; por lo tanto, la evaluación se realizaría a largo plazo. La eficacia en trasplantes es multifactorial y también depende de la correcta dosificacion de los otros inmunosupresores administrados de manera concomitante. Aun así, consideramos que hubiera sido pertinente realizar el monitoreo de concentraciones plasmáticas al cambiar al régimen de sirolimus/MMF. Sería ideal obtener indicios de la cantidad de fármaco que está presente en el organismo tanto en etapas tempranas como en etapas tardías para asegurar una buena exposición a los fármacos inmunosupresores y un buen resultado.

Después de considerar la información clínica y el monitoreo de los niveles plasmáticos, se hace notar que la paciente mostró un comportamiento atípico. Es decir, la selección de la dosis se realizó de manera consistente con las recomendaciones de dosificación de micofenolato de mofetilo para pacientes pediátricos; no obstante, la reducción de la dosis no fue consistente con los niveles plasmáticos presentados por la paciente. Los niveles que presentó posiblemente se debieron a una suma de factores fisiológicos o alimenticios que afectaron la biodisponibilidad del fármaco en las distintas ocasiones en las que fue monitoreada. Todos ellos pudieron afectar sobremanera la absorción sujeta a circulación enterohepática.

REFERENCIAS

1.Brunet M, Oppenheimer F. Guía práctica Monitorización del en pacientes trasplantados. 2003.
2.Sádaba B. Monitorización y efectos secundarios de los inmunosupresores en el tras- plante Monitoring and secondary effects of immunosuppressants in the transplant. An Sist Navar. 2006;29:207–18.
3.Staatz CE, Tett SE. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mycophenolate in Solid Organ Transplant Recipients. Clin Pharmacokinet [Internet]. 2007 [cited 2019 Sep 2];46(1):13–58. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17201457
4.Sánchez-Fructuoso AI. Revisión de un nuevo inmunosupresor: Micofenolato sódico con cubierta entérica (Myfortic®). Nefrologia. 2005;25(3):234–44.
5.Davies NM, Grinyo J, Heading R, Maes B, Meier-Kriesche H-U, Oellerich M. Gastrointestinal side effects of mycophenolic acid in renal transplant patients: a reappraisal. Nephrol Dial Transplant [Internet]. 2007 Jun 5 [cited 2019 Feb 7];22(9):2440–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17557774
6.Bernabeu-Wittel M, Naranjo M, Cisneros J, Cañas E, Gentil M, Algarra G, et al. Infections in Renal Transplant Recipients Receiving Mycophenolate Versus Azathioprine-Based Immunosuppression. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet]. 2002 Mar 19 [cited 2019 Jul 29];21(3):173–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11957018
7.Kuypers DRJ, Meur YL, Cantarovich M, Tredger MJ, Tett SE, Cattaneo D, et al. Consensus Report on Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid in Solid Organ Transplantation. Clin J Am Soc Nephrol [Internet]. 2010 Feb 1 [cited 2019 Feb 7];5(2):341–58. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20056756
8.Cox VC, Ensom MHH. Mycophenolate mofetil for solid organ transplantation: does the evidence support the need for clinical pharmacokinetic monitoring? Ther Drug Monit [Internet]. 2003 Apr [cited 2019 Feb 7];25(2):137–57. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12657908
9.Castañeda-Hernández G, Hoyo-Vadillo C, Palma-Aguirre JA, Flores-Murrieta FJ. Pharmacokinetics of oral nifedipine in different populations. J Clin Pharmacol [Internet]. 1993 Feb [cited 2019 Feb 7];33(2):140–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8440762
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